GLP-1. Глюкагоноподобный пептид-1. Энтероглюкагон

Ответить
Не в сети
Аватара пользователя
Д.С.
Премьер-министр

GLP-1. Глюкагоноподобный пептид-1. Энтероглюкагон

#1

Сообщение Д.С. » 19 сен 2016, 14:05

Энтероглюкагон — пептидный гормон из семейства секретина. Второе название глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1).

Энтероглюкагон (глюкагоноподобный пептид-1) продуцируется L-клетками слизистой оболочки подвздошной и толстой кишок. Энтероглюкагон относится к инкретинам, то есть вырабатывается в ответ на приём пищи. Стимуляторами секреции энтероглюкагона являются триглицериды, а также углеводы химуса. Введённая внутривенно глюкоза не оказывает влияние на секрецию энтеролглюкагона.

Энтероглюкагон (глюкагоноподобный пептид-1) оказывает влияние на многие разнообразные процессы, происходящие в организме. В желудке он ингибирует секрецию соляной кислоты обкладочными клетками, а также ослабляет моторную активность желудка. В поджелудочной железе энтероглюкагон стимулирует продукцию инсулина, тормозит секрецию соматостатина и глюкагона и вызывает иные эффекты. Энтероглюкагон также выступает медиатором ряда процессов в центральной нервной системе, сердечно-сосудистой системе, щитовидной железе, лёгких, почках и других.

Содержание энтероглюкагона и число клеток-продуцентов энтероглюкагона в органах пищеварительной системы (S.R.Bloom, J.M.Polak; Г.Ф.Коротько):

Изображение
Не в сети
Аватара пользователя
Д.С.
Премьер-министр

GLP-1. Глюкагоноподобный пептид-1. Энтероглюкагон

#2

Сообщение Д.С. » 19 сен 2016, 14:10

Патофизиологический подход в лечении сахарного диабета 2 типа


А. М. Мкртумян

Стратегический подход к терапии сахарного диабета 2 типа (СД 2) предполагает раннюю и эффективную интервенцию (вмешательство), направленную против хронической гипергликемии. Сегодня ни у кого не вызывает сомнения тот факт, что именно хроническая гипергликемия ответственна за сосудистые осложнения при СД 2. С этой целью многие национальные и международные диабетологические ассоциации определили целевой показатель гликированного гемоглобина (HbA1c) — интегрального показателя состояния углеводного обмена в относительно длительном промежутке времени:

ANAES — Франция: < 6%.
NICE — Великобритания: между 6,5–7%.
ADA/EASD: < 7% в общем для пациентов, < 6% в особых случаях.
IDF: < 6,5%.
Canada: ≤ 7%; ≤ 6% для тех пациентов, которым можно достичь этого безопасно.

Однако данные как зарубежных, так и отечественных исследований свидетельствуют, что лишь около 25% пациентов достигают целевого показателя HbA1c < 7%, предусмотренных консенсусом Американской и Европейской ассоциаций диабетологов (ADA/EASD). И это несмотря на наличие большого арсенала терапевтических средств, направленных на контроль уровня гликемии. Современный взгляд на патофизиологию СД 2 обусловливает такой терапевтический подход, при котором назначается сенситайзер инсулина для борьбы с инсулинорезистентностью и секретоген — для улучшения b-клеточной функции. Однако регуляция гомеостаза глюкозы в организме осуществляется сложной мультигормональной системой, включающей гормоны не только поджелудочной железы, но и гормоны-инкретины, вырабатываемые в кишечнике в ответ на прием пищи.
Доказано, что после приема глюкозы внутрь происходит более выраженное увеличение секреции инсулина по сравнению с тем, которое наблюдается после внутривенной инфузии глюкозы, сопровождающейся идентичным повышением уровня гликемии. Этот эффект, названный «эффектом инкретина», свидетельствует о большой значимости сигналов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в гормональной регуляции гомеостаза глюкозы.
Пероральная нагрузка глюкозой вызывает гораздо более значительный инсулиновый ответ, чем внутривенное введение глюкозы, вызывающее идентичный профиль глюкозы в плазме крови, поскольку пероральная нагрузка запускает высвобождение инкретинов в разных отделах пищеварительного тракта.

Инкретины относятся к семейству гормонов, стимулирующих секрецию инсулина в ответ на прием пищи. До 70% постпрандиальной секреции инсулина у здоровых людей обусловлено именно эффектом инкретинов, который значительно снижен у больных СД 2 и с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ).


Двумя самыми важными гормонами-инкретинами являются:

Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP; ГИП).

Глюкагон-подобный пептид (GLP-1; ГПП-1).

ГИП секретируется клетками K, с самой высокой плотностью в двенадцатиперстной кишке, однако они обнаружены в слизистой всего тонкого кишечника. Секреция полипептида стимулируется поглощаемыми углеводами и жирами. Обычно наблюдается 10–20-кратное повышение его плазменной концентрации в ответ на прием пищи.

У здоровых людей ГПП-1 является одним из самых сильных стимуляторов секреции инсулина. ГПП-1 принадлежит к суперсемейству пептидных гормонов «глюкагон-секретин», которые объединяет схожесть аминокислотной последовательности с молекулой глюкагона, составляющая от 21% до 48%, чем и обусловлено название «глюкагон-подобный». Несмотря на это, ГПП-1 существенно различается по своему влиянию на основные метаболические процессы. В L-клетках, которые в основном располагаются в дистальной части ЖКТ — подвздошной и толстой кишке, проглюкагон расщепляется не с образованием глюкагона, как в b-клетках, а с отщеплением от С-конца двух глюкагоноподобных пептидов. Эти пептиды, ГПП-1 и ГПП-2, характеризуются практически 50% гомологией по аминокислотной последовательности с глюкагоном.

ГПП-1 имеет короткий период полужизни, который составляет всего 60–90 секунд. Его быстрая инактивация, с образованием неактивных метаболитов, происходит под влиянием дипептидил пептидазы IV (ДПП-IV).
Секреция ГПП-1 дистальными отделами ЖКТ контролируется нервными и эндокринными сигналами, которые инициируются как поступлением пищи в проксимальные отделы ЖКТ, так и прямым воздействием пищевых нутриентов на L-клетки. С этим связан двухфазный механизм секреции ГПП-1. Первая фаза секреции (15–30 мин) — фаза раннего выделения ГПП-1 под совместным влиянием гормональных и нервных факторов, вторая поздняя фаза секреции (30–60 мин) — фаза, которую инициирует прямой контакт пищевых нутриентов с L-клетками.
[+] Открыть спойлер
Физиологические эффекты ГПП-1
Физиологические эффекты ГПП-1 реализуются после его взаимодействия со специфическими рецепторами, расположенными во многих органах и тканях, включая поджелудочную железу, желудок, тонкий кишечник, мозг, гипофиз, легкие, почки, сердце. Основным органом-мишенью для ГПП-1 являются островки Лангерганса. Инсулинотропная активность ГПП-1, которая четко зависит от уровня гликемии, реализуется путем взаимодействия ГПП-1 со специфическими рецепторами, расположенными на мембране b-клетки. Необходимо отметить, что ГПП-1 активирует ген глюкокиназы и ген, кодирующий транспортер глюкозы GLUT 2, которые ответственны за внутриклеточный механизм секреции инсулина.

Инфузия ГПП-1 вызывает снижение концентрации глюкозы крови до уровня гликемии натощак. Как только уровень гликемии снижается и приближается к нормальным значениям, влияние ГПП-1 на секрецию инсулина прекращается.

Таким образом, клинически важным следствием зависимости эффектов ГПП-1 от уровня глюкозы крови является то, что ГПП-1 не может вызывать выраженную гипогликемию. Действие ГПП-1 способствует адекватному секреторному ответу β-клеток на глюкозу. Это важное свойство ГПП-1 может улучшить способность β-клеток к восприятию глюкозы и их секреторный ответ на глюкозу у пациентов с НТГ. Существует обратная зависимость между пищевой секрецией ГПП-1 и ростом инсулинорезистентности.
Другим важным физиологическим эффектом ГПП-1 является его влияние на секрецию глюкагона. ГПП-1 глюкозозависимым механизмом подавляет секрецию глюкагона панкреатическими a-клетками.
Таким образом, ГПП-1 регулирует концентрацию глюкозы плазмы, модулируя секрецию как инсулина, так и глюкагона, то есть он необходим как для нормальной толерантности к глюкозе, так и для адекватной постпрандиальной секреции инсулина.

Последние исследования выявили следующие эффекты ГПП-1:

потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина;
усиливает биосинтез инсулина;
повышает экспрессию гена инсулина;
повышает экспрессию генов, важных для функции β-клеток (глюкокиназы, GLUT 2 и др.);
оказывает митотическое действие на β-клетки и способствует дифференцировке клеток-предшественников протоков;
подавляет апоптоз β-клеток;
подавляет секрецию глюкагона.

Хорошо известно, что в регуляции работы желудка принимает участие дистальная часть тонкого кишечника. ГПП-1 контролирует скорость опорожнения желудка, связываясь с рецепторами в мозге и стимулируя парасимпатические нервы. Это замедляет опорожнение желудка, снижает желудочную (стимулированную пентагастрином и пищевыми стимулами) и панкреатическую секрецию. Замедление опорожнения желудка ГПП-1 является перспективным в плане такого аспекта терапии СД 2, как снижение экскурсии глюкозы в постпрандиальном периоде.

По-видимому, наиболее неожиданным действием ГПП-1 является подавление им поглощения пищи и воды. Согласно последним данным, ГПП-1 является сильным анорексигенным гормоном, схожим по действию с лептином, и антагонистом таких орексигенных гормонов, как нейропептид Y и кортиколиберин. ГПП-1 участвует в процессах регуляции пищевого поведения, действуя через центральные механизмы, и способствует развитию чувства насыщения.

Крайне важны в клиническом плане b-цитотрофические эффекты ГПП-1, которые были выявлены у животных. В исследованиях in vitro и in vivo на животных моделях показан цитопротективный эффект ГПП-1, включающий увеличение массы b-клеток, стимуляцию неогенеза островков, усиление дифференцировки новых β-клеток из клеток-предшественников эпителия панкреатического протока. Кроме того, ГПП-1 способствует трансформации неинсулинпродуцирующих клеток в инсулинсекреторные клетки. Нормальное количество b-клеток поддерживается равновесием процессов пролиферации и апоптоза. Недавно было показано, что один из механизмов увеличения массы b-клеток обусловлен именно антиапоптозным действием ГПП-1.

При СД 2 нарушенный «эффект инкретина» является одним из патофизиологических механизмов, приводящих к неадекватной секреции инсулина. При проведении тестов с пероральной и внутривенной нагрузкой глюкозы у пациентов с СД 2 «эффект инкретина» практически полностью отсутствовал или был значительно снижен. Поэтому вероятно, что недостаточная функция инкретина играет существенную роль в патогенезе заболевания.
Механизмы, лежащие в основе снижения инкретинового эффекта, при СД 2 различны. Теоретически, инкретиновый дефект может произойти из-за нарушения секреции или ускоренного метаболизма гормонов или снижения чувствительности к ним.

В ходе исследований у пациентов с СД типа 2 было выявлено очень существенное нарушение секреции ГПП-1 в ответ на прием пищи.
Введение экзогенного ГПП-1 восстанавливает нормальный инсулиновый ответ на глюкозу у пациентов с СД 2. Крайне важно заметить, что физиологические эффекты ГПП-1 включают воздействие на практически все хорошо известные патофизиологические нарушения при СД 2, а именно: на дисфункцию β-клеток, сниженный «эффект инкретина»; гиперсекрецию глюкагона, ускоренное опорожнение желудка; повышенный аппетит и избыточную массу тела; прогрессивное снижение β-клеточной массы.


Баета — идеальный инкретинмиметик для лечения СД 2
Данные, свидетельствующие о дефиците инкретинов при СД 2, являются основанием для того, чтобы считать усиливающие инкреторный эффект препараты новым терапевтическим принципом в лечении диабета. В недавно проведенном исследовании было продемонстрировано, что введение ГПП-1 пациентам с СД 2 способно полностью нормализовать чувствительность b-клеток к глюкозе, а также частично восстановить утраченную первую фазу секреции инсулина и полностью — вторую фазу секреции инсулина в условиях гипергликемического «клэмп»-теста.

В настоящее время новые терапевтические подходы в лечении СД 2 связывают и с модуляцией активности уровня ГПП-1 посредством назначения аналогов и миметиков ГПП-1 (эксенатид, лираглютид, CJC-1131). Эксенатид (Баета) — миметик ГПП-1, синтетическая форма гормона рептилий экзентида-4, является наиболее изученным препаратом из этой группы [5, 6]. Экзентид-4 — пептид, выделенный из слюнных желез ящерицы Gila monster (Heloderma suspectum), имеющий 53% гомологию с человеческим ГПП-1. В отличие от ГПП-1 препарат устойчив к ДПП-IV из-за особенностей аминокислотной последовательности (глицин во 2-й позиции) [10, 11, 12].

В различных клинических исследованиях было показано, что эффекты Баеты независимы от продолжительности и тяжести сахарного диабета [3, 6]. Подкожное введение Баеты сопровождается достижением метаболического контроля и увеличением чувствительности к инсулину, уменьшением аппетита, снижением массы тела, снижением уровня глюкагона и СЖК [2, 4, 5].

В недавно проведенном исследовании у пациентов с СД типа 2, в группе больных, получавших п/к 10 мг Баеты, было получено снижение уровня HbA1c на 0,9%, у получавших 5 мг Баеты — на 0,6%. Уровень HbA1c < 7% был достигнут у 34,2% больных, получавших 10 мг Баеты, и у 26,7% больных, получавших 5 мг Баеты. Кроме того, в группе больных, получавших 10 мг Баеты, на 30-й неделе терапии отмечено достоверное снижение веса на 1,9 кг.

В 26-недельном исследовании проводилась сравнительная оценка клинической эффективности Баеты и инсулина гларгина [10]. В исследовании принял участие 551 пациент с СД 2 и неэффективным контролем гликемии.
Через 26 недель у всех больных наблюдалось улучшение контроля гликемии, одинаковое снижение показателей HbA1c как в группе Баеты, так и инсулина гларгин.

Вместе с тем дополнительным положительным эффектом лечения Баетой являлось снижение массы тела больных, в то время как на фоне лечения инсулином гларгин больные прибавили в весе. Гипогликемия натощак достоверно реже возникала у больных, получавших терапию Баетой.

Неадекватно повышенный уровень глюкагона как натощак, так и постпрандиально характерен для пациентов СД типа 2 [1, 8, 10]. В исследованиях Kolterman было продемонстрировано снижение уровня глюкагона на фоне терапии эксенатидом, что является значительным преимуществом Баеты по сравнению с другими сахароснижающими препаратами [9]. Основным нежелательным явлением является тошнота легкой или умеренной степени, проходящая через одну-две недели и не вызывающая существенного дискомфорта.

Таким образом, Баета (эксенатид) открывает новую эру в лечении СД 2, которую можно смело назвать патофизиологически обоснованной. Легкость в применении препарата, эффективность в отношении снижения как натощаковой, так и постпрандиальной гликемии, гликированного гемоглобина и прогрессирующее снижение веса выгодно отличают Баету от существующих антидиабетических препаратов.

А. М. Мкртумян, доктор медицинских наук, профессор
МГМСУ, Москва
http://www.lvrach.ru/2008/03/4912915/
Не в сети
Аватара пользователя
Д.С.
Премьер-министр

GLP-1. Глюкагоноподобный пептид-1. Энтероглюкагон

#3

Сообщение Д.С. » 19 сен 2016, 14:52

Mechanisms behind GLP-1 induced
weight loss

PHILIP J LARSEN
Изображение
Abstract
Endogtnious glucagon-like peptide-1 (GPL-1) is an incretin hormon that plays an impotetent role in mantaining pancreatic function as wall as caloric intake. Since the advent of GLP-1 receptor agonists resistant to dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) (degradation, it has become clear that their chronic use promotes negative energy balance. With regard to their effects on body weight, the principal action of GLP-1 agonists is mediated via their inhibition of eating. In searching for the underlying mechanism of GLP-1 receptor agonistinduced anorexic effect, scientists have discovered pathways in the central nervous system, as well as in the periphery. This review describes emerging
knowledge of a peripheral endocrine GLP-1 system mediating its activity through a central ascending GLP-1 pathway and targeting hypothalamic sites involved in the regulation of energy homeostasis. Thus peripheral
and central GLP-1 sensitive pathways appear to be organised to co-operatively help control food intake and body weight.

Br J Diabetes Vasc Dis 2008; 8 (Suppl 2): S34–S41
Key words: glucagon-like peptide agonists, dipeptidyl pepti-
dase 4, insulin resistance, obesity, type 2 diabetes, weight loss

Introduction
Obesity, particularly abdominal obesity, is associated with numerous metabolic abnormalities, including insulin resistance and type 2 diabetes. Obesity, defined by body mass index 30
kg/m2 or greater, is rather weakly associated with increased risk of metabolic derangements, whereas intra-abdominal (mesenteric) fat accumulation is a far stronger predictor of impaired
glycaemic control.1,2 Fortunately, there is good evidence that losing weight is an efficacious means of improving insulin sensitivity and hence decreasing risk of obesity-associated diabetes. Weight loss induced by such diverse means as gastric surgery, pharmacotherapy and lifestyle interventions, including exercise, all result in better glycaemic control and reduced risk
of type 2 diabetes.3–6 In addition to insulin resistance, type 2 diabetes is also associated with impaired β-cell function. Thus the ideal antidiabetic therapy would improve glucose disposal and β-cell function while reducing body weight.

Agonists acting via stimulation of the GLP-1 receptor compose an interesting, innovative class of antihyperglycaemic agents as they address pancreatic function as well as caloric intake.7,8 Other articles in this publication thoroughly review direct and indirect actions of GLP-1 upon β-cell function (see Holst pp. S10–S18 and Gallwitz pp. S19–S25), whereas this article will concentrate on GLP-1 agonist-induced weight loss. Clinical experience obtained
with the use of exenatide demonstrates that a certain subset of subjects with type 2 diabetes is particularly sensitive to GLP-1 agonist-induced weight loss, which appears to be
robustly sustained.9 Conversely, weight loss is not associated with inhibitors of DPP-4. Thus, it appears that higherthan-normal physiological levels of GLP-1 agonists are required to obtain the desired weight loss to overcome this nhibition.

The first hint of a potential role of endogenous GLP-1 in regulation of metabolic control was given by the observation that GLP-1 acts as an ileal brake by reducing gastric motility and hence delivery of calories to absorptive sections of the small intestine.10 In humans, intravenous infusion of GLP-1 was demonstrated to decrease caloric intake and trigger premature satiety and sense of fullness.11 A few years prior to these clinical pharmacological experiments, studies in rodents suggested that the brain is equipped with GLP-1-sensitive sites eliciting negative energy balance.
[+] Открыть спойлер
Obesity, particularly abdominal obesity, is associated with
numerous metabolic abnormalities, including insulin resistance
and type 2 diabetes. Obesity, defined by body mass index 30
kg/m2 or greater, is rather weakly associated with increased risk
of metabolic derangements, whereas intra-abdominal (mesen-
teric) fat accumulation is a far stronger predictor of impaired
glycaemic control.1,2 Fortunately, there is good evidence that
losing weight is an efficacious means of improving insulin sen-
sitivity and hence decreasing risk of obesity-associated dia-
betes. Weight loss induced by such diverse means as gastric
surgery, pharmacotherapy and lifestyle interventions, including
exercise, all result in better glycaemic control and reduced risk
of type 2 diabetes.3–6 In addition to insulin resistance, type 2
diabetes is also associated with impaired β-cell function. Thus
the ideal antidiabetic therapy would improve glucose disposal
and β-cell function while reducing body weight.

Agonists acting via stimulation of the GLP-1 receptor
compose an interesting, innovative class of antihypergly-
caemic agents as they address pancreatic function as well
as caloric intake.7,8 Other articles in this publication thor-
oughly review direct and indirect actions of GLP-1 upon
β-cell function (see Holst pp. S10–S18 and Gallwitz pp.
S19–S25), whereas this article will concentrate on GLP-1
agonist-induced weight loss. Clinical experience obtained
with the use of exenatide demonstrates that a certain sub-
set of subjects with type 2 diabetes is particularly sensitive
to GLP-1 agonist-induced weight loss, which appears to be
robustly sustained.9 Conversely, weight loss is not associ-
ated with inhibitors of DPP-4. Thus, it appears that higher-
than-normal physiological levels of GLP-1 agonists are
required to obtain the desired weight loss to overcome this
inhibition.

The first hint of a potential role of endogenous GLP-1 in
regulation of metabolic control was given by the observation
that GLP-1 acts as an ileal brake by reducing gastric motility
and hence delivery of calories to absorptive sections of the
small intestine.10 In humans, intravenous infusion of GLP-1
was demonstrated to decrease caloric intake and trigger pre-
mature satiety and sense of fullness.11 A few years prior to
these clinical pharmacological experiments, studies in rodents
suggested that the brain is equipped with GLP-1-sensitive sites
eliciting negative energy balance.

Thus intracerebroventricular
administration of GLP-1 has been shown to trigger a potent
anorectic response, and upon repetitive administration, GLP-1
agonists have caused negative energy balance and weight
loss.12–15 In rats, the half-life of intact biologically active GLP-1
is less than a minute. Hence, it took very large doses of either
GLP-1(7-36NH2) or once-daily, DPP-4-resistant, GLP-1-agonist
liraglutide to provide evidence that peripheral administration
of GLP-1 agonists induces anorexia and weight loss.(7) For sev-
eral years, it has been evident that continuous activation of
peripheral as well as central GLP-1 receptors induces lasting
negative energy balance with resulting weight loss. The pres-
ent review discusses the role of central nervous system GLP-1
receptors in energy homeostasis, as well as that of peripheral
GLP-1 receptors. It will summarise current understanding in a
therapeutic context to provide a thorough scientific perspec-
tive on improved weight control with agents acting via GLP-1
signalling pathways.

Central GLP-1 systems in energy homeostasis

The only GLP-1-containing nerve fibres in the brain are the dis-
tinct population of pre-proglucagon-expressing neurons
located in the nucleus of the solitary tract.16 The primary input
to the brainstem GLP-1 neurons is via vagal afferents convey-
ing sensory input from the lower gastrointestinal tract. The
areas primarily targeted by brainstem GLP-1 efferents are the
mediobasal hypothalamic nuclei and other areas of the limbic
system involved in regulation of body weight homeostasis.
Expression of the GLP-1 receptor has been detected in most of
these target areas, and receptor autoradiographic studies have
revealed a high degree of overlap between GLP-1-containing
synaptic terminals and GLP-1 binding sites in the brain.17,18


However, in the context of understanding the role of pre-
proglucagon-derived peptides and their role in energy home-
ostasis, some distinct mismatches exist. For example, high
densities of GLP-1 binding sites are present in blood–brain-bar-
rier-free circumventricular organs, but these areas are remarkably
free of GLP-1-containing fibres. With regard to potential

involvement of energy expenditure, the blood–brain-barrier-
free circumventricular areas of greatest interest are the area
postrema and the median eminence adjacent to the hypothal-
amic arcuate nucleus.


To further understand the physiological role of GLP-1 as an
appetite suppressing neuropeptide mediating negative energy
balance, a number of studies employing site-directed injection of
GLP-1 into distinct hypothalamic nuclei have been undertaken.
In rodents, direct administration of GLP-1 into the dorsomedial
and paraventricular nuclei, as well as the lateral hypothalamic
area, resulted in a dose-dependent decrease of feeding in the
fasted state.19 Concern has been raised that GLP-1-associated
anorexia is merely a result of non-specific aversion.20 However,
this possibility seems unlikely, as GLP-1-induced anorexia elicited
by site-directed injections into hypothalamic nuclei is not accom-
panied by aversive behaviours.

In a search for hypothalamic tar-
get neurons of pivotal importance for GLP-1-induced anorexia,
researchers at the University of Copenhagen studied rats in
which the hypothalamic arcuate nucleus had been ablated by a
neurochemical lesion with MSG.21

The arcuate nucleus harbours
two distinct populations of leptin-sensitive neurons: the anorexi-
genic POMC/CART neurons, and the orexigenic NPY/AGRP neu-
rons.22 Leptin mediates its acute anorectic action by activation of
POMC/CART neurons and inhibition of NPY/AGRP neurons.
Since these neurons are absent in MSG-lesioned rats, leptin had
no impact on their feeding.21 An image of current understanding
of the central GLP-1 pathway involved in appetite regulation is
presented in figure 1.

Our understanding of which physiological stimuli are
involved in triggering central GLP-1-mediated anorexia and
negative energy balance is far from complete. Initially, experi-
mental work with GLP-1R-/- mice led to the conclusion that
GLP-1 receptors have no relevance in regulation of energy
homeostasis.23 Aside from emphasising that neuronal wiring
responsible for defence of body energy reserves is redundant,
careful scrutiny of feeding patterns revealed that GLP-1 recep-
tor knockout mice stop eating much more slowly than their
wild-type counterparts.

This observation points towards a role
of GLP-1 as a satiety signal from the gut to the brain. In fact,
since mechanical distension of the stomach triggers activation
of brainstem GLP-1-containing neurons, it appears that they
may normally be involved in meal termination.24 Expression of
brainstem preproglucagon mRNA is elevated in rodents with
defective leptin signalling, which suggests that the central GLP-1
pathway is part of a counter-regulatory neuronal pathway acti-
vated to dampen the positive energy balance due to hyper-
phagia.25

The notion that increased central GLP-1 tone is
present in leptin-signalling-deficient animals is supported by
pharmacological evidence showing that central application of
the GLP-1 receptor antagonist exendin-9-39 to Zucker rats
results in excessive hyperphagia.25 The common processing pat-
tern of preproglucagon in the brainstem is similar to that pres-
ent in enteroendocrine L cells. This pattern yields equimolar
amounts of oxyntomodulin, glicentin, GLP-1 and GLP-2.16 The
Изображение
[+] Открыть спойлер
predominant processing enzyme involved is believed to be pro-
hormone convertase-1. However, due to technical limitations
of microdialysis, thorough analysis of GLP-1 turnover in specific
brain nuclei is very challenging.

Peripheral GLP-1 in energy homeostasis
A meta-analysis summarising nine human physiological studies
of appetite and feeding in lean as well as obese subjects with
or without impaired glycaemic control concluded that intra-
venous infusion of bioactive GLP-1 triggers dose-dependent
anorexia and subjective loss of appetite.26

The first unequivocal
evidence that GLP-1 mediates negative energy balance and
weight loss in humans was provided by a study in subjects with
type 2 diabetes in whom GLP-1 was infused subcutaneously for
6 weeks.27 Zander and colleagues demonstrated that in addi-
tion to markedly improving glycaemic control, chronic infusion
of GLP-1 (4.8 pmol·kg -1·min -1) for 6 weeks was associated with
a modest weight loss of 1.9 kg. The weight loss induced by
peripheral administration of GLP-1 was predominantly due to
decreased appetite, as GLP-1-treated subjects reported signifi-
cantly decreased hunger and increased satiety and fullness.27 In
rats, chronic administration of the once-daily human GLP-1
agonist liraglutide has no impact on energy expenditure.7,28
However, in obese mini pigs, chronic dosing with liraglutide
leads to a sustained drop in food intake throughout the admin-
istration period.29 Detailed analysis of meal structure revealed
that GLP-1 agonists led to premature satiety and hence intake
of smaller, and perhaps fewer meals.11,29


Collectively, these observations provoked the obvious
questions: What mechanisms and which pathways are
involved in mediating a GLP-1 induced anorexic effect? Are
they the same irrespective of the site of administration? In
other words, are central GLP-1 receptors in the hypothalamus
responsible for mediating the negative energy balance of
peripherally administered GLP-1, or does a peripheral GLP-1-
sensitive, anorexia-inducing system exist in parallel with that
of the central nervous system?


Several observations support a model characterised by a
peripheral as well as a central GLP-1 sensitive system associated
with decreased hunger and hence negative energy balance.
Keeping in mind that MSG-lesioned rats are insensitive to cen-
tral administration of GLP-1,21 Larsen et al. examined the
anorectic effects of acute as well as subchronic peripheral
administration of the GLP-1 receptor agonist liraglutide.7
Liraglutide induced dose-dependent anorexia and weight loss to
the same degree in MSG-lesioned and normal rats.7

This finding
suggested that GLP-1 receptors other than those present in the
arcuate nucleus are responsible for peripherally mediating GLP-
1 agonist-induced anorexia.7 It seems most likely that GLP-1
receptors triggering peripherally induced anorexia are located
outside the blood–brain barrier, as GLP-1 shows poor penetra-
tion into the brain.30 However, exendin-4 penetrates the
blood–brain barrier more readily and hence physiological exper-
iments with this agent may have to be interpreted differently.31
It seems rather unlikely that either the once-daily GLP-1 analog
liraglutide or the larger GLP-1 agonist molecules such as albu-
gon and PC-DAC–exendin-4 will trigger anorexia via GLP-1
receptors normally shielded by the blood–brain barrier.

The major source of circulating bioactive GLP-1 is the
enteroendocrine L cell of the small and large intestine. These
cells synthesise the preproglucagon-derived peptides oxynto-
modulin, GLP-1 and GLP-2 in parallel with PYY. Peripherally
administered bioactive GLP-1 is short lasting as it is rapidly
degraded by the enzyme DPP-4.32 Paradoxically, endogenous
GLP-1 released from L cells is degraded at an incredibly fast
pace as both the brush border epithelium as well as the
endothelial lining of the capillaries present in the stromal core
of the villus express high levels of DPP-4.33 According to one
estimate under 20% of newly secreted GLP-1(7-36NH2) actu
ally reaches the systemic circulation because intestinal DPP-4
and hepatic proteases aggressively degrade the active form of
GLP-1.32 Therefore, it is tempting to speculate that GLP-1(7-
36NH2) exerts its major physiological action at sites very close
to its site of release, i.e. the L cell.
In the periphery, mRNA encoding the GLP-1 receptor gene
is found mainly in the endocrine pancreas, gastrointestinal
tract, lung and the kidney.34 Given the involvement of periph-
eral sensory nerve fibres in mediating the incretin role of GLP-
1, however, the putative expression of GLP-1 binding sites
upon vagal afferents has recently attracted a great deal of
interest. The underlying pharmacodynamic mechanism of
action of GLP-1 agonists upon insulin secretion most likely
occurs via direct activation of β cells. However, there is ample
evidence to support the possibility that vagal sensory afferents
are also involved in triggering secretory β-cell response to
meal-related spikes of endogenous GLP-1. Thus, administra-
tion of GLP-1 directly into the portal vein markedly increases
neuronal firing in vagal efferents innervating the pancreas; this
activity is completely abolished upon severing the afferents in
the hepatic branch of the vagal nerve.35 Intraportal adminis-
tration of GLP-1 potentiates the insulin response to an intra-
portal glucose load much more potently than systemic GLP-1
infusion. This response is also dependent on intact autonomic
innervation of the pancreas. These observations support the
existence of a reflex arch mediating GLP-1 effects on
endocrine responses.36 The nature of GLP-1 sensitive sites in
the liver is being assessed. There is good experimental evi-
dence that the hepatoportal region is equipped with a glucose
sensor that is also sensitive to GLP-1, but it is also evident that
vagal afferents innervating the liver as well as other parts of
the gastrointestinal tract express functional GLP-1 recep-
tors.37,38 Thus a large proportion of GLP-1 binding in the ileum
and colon could be present on vagal nerve fibres originating in
the nodose ganglion (figure 2).

The vagal afferents are, however, not the only entry of GLP-1
signalling to the central nervous system, as all blood–brain-
barrier-free areas of the central nervous system are endowed
with high densities of GLP-1 receptors.17 Thus, activation of
central pathways involved in appetite regulation by peripheral
GLP-1 is possible via the vagus nerve, as well as directly via the
area postrema and the median eminence.16,39 Peripheral admin-
istration of GLP-1 agonists induces activation of the area
postrema, the subpostrema area and the dorsomedial part of
the nucleus of the solitary tract (figure 3). It is worth noting
that preclinical studies with rodents should be interpreted with
some caution regarding whether they have been conducted
with native GLP-1(7-36NH2) or DPP-4 inhibitor-resistant GLP-1
agonists such as exendin-4. In rats, systemic administration of
excessive doses of exendin-4 induces avoidance behaviour and
is accompanied by a massive sympathetic reaction with ele-
vated blood pressure,40 whereas systemic application of native
bioactive GLP-1 induces a transient drop in food intake that
may not be accompanied by taste aversion or activation of the
sympathetic nervous system.7 Essentially all peptides synthe-
sised within enteroendocrine L cells of the ileum and colon are
released upon ingestion of a meal, with a spike proportional to
the ingested nutrient load. However, less is known about the
stimuli triggering the secretory response of L cells. As the tim-
ing of the GLP-1 spike is clearly later than might be expected
from a cephalic response to ingestion, research focus has been
mainly on nutrients and local paracrine control.

In normal
human subjects, circulating levels of plasma GLP-1 are tran-
siently elevated upon ileal instillation of 60 kcal of carbohydrate
or lipid solutions, and the rise of plasma GLP-1 is tightly corre-
lated to decreased gastric emptying.41 Some evidence suggests
that fat, particularly monounsaturated fat, has a more potent
effect than carbohydrates in stimulating L cell release of GLP-1,

but additional work is needed to confirm these observa-
tions.42,43 Also, protein hydrolysates increase L cell release of
GLP-1, which is accompanied by increased proglucagon mRNA
expression.44 The molecular mechanisms linking luminal pres-
ence of nutrients to increased secretory activity of L cells are far
from understood. However, with the identification in L cells of
a family of G-protein-coupled receptors having fatty acids as
their endogenous ligand, further light has been shed on this
issue. In rats and humans, enteroendocrine L cells express
GPR120 receptors, which are activated by unsaturated long-
chain fatty acids; it remains to be established whether ingested
fat similarly activates these receptors.45


The luminal sodium/glucose transporter SGLT-1 is required to
promote intestinal GLP-1 release. This suggests that absorption
of glucose is more important than contact of glucose with ileal
epithelium for the response.46,47 However, understanding of the
coupling of carbohydrate, particularly sweet-tasting sugars, to
GLP-1 secretion has recently been expanded by the discovery of
taste receptors and their signalling pathways in the epithelial cells
of the small intestine.48 To become functional, taste receptor pro-
teins form dimers that depend on their composition to promote
the taste of bitter, sweet and umami.

The L cells express func-
tional components of tasting receptors for sweet and bitter, and
sweet-tasting elements, such as glucose, sucrose and sucralose,
trigger GLP-1 release from the enteroendocrine cell line NCI-
H716 in a dose-dependent fashion.49 Interestingly, upon block-
ade of T1R2/T1R3 taste receptor dimers with lactisole, the
GLP-1-releasing efficacy of the non-caloric sweetener sucralose is
completely lost, confirming the specificity of the response.
Gustducina is a G protein that is one of many downstream intra-
cellular signalling mediators of taste receptor dimers. In geneti-
cally modified mice lacking expression of gustducin, sucrose has
no incretin effect, which indicates that taste-receptor-mediated
mechanisms are pivotal for glucose-mediated GLP-1 release.49
Results of these studies have provided scientists with new direc-
tions for increasing our understanding of how certain foods con-
vey more powerful incretin actions than others irrespective of
their caloric density.

Physiological impact of GLP

Once released, GLP-1 influences diverse physiological actions,
most of which are involved in energy homeostasis. Continuous
elevation of plasma GLP-1 (110±14 pmol/L), via intravenous
infusion of the bioactive tGLP-1(78-107 amide) significantly
reduces gastric emptying and gastric acid secretion.10 Thus, it
appears that the peptide acts as a prandially activated ileal
brake on the stomach. In humans, the inhibitory action of GLP-1
(7-36) upon gastric motility is partly dependent on an intact
vagus nerve, as it is significantly diminished in people with sev-
ered vagal innervation of the stomach.50 It seems intuitively
obvious, then, to conclude that the dyspepsia occurring as a
result of decreased gastric emptying and gastric acid secretion
would lead to decreased hunger and premature satiety, with
the greatest impact in the fed state. However, because periph-
eral administration of GLP-1 agonists also leads to decreased
hunger and increased satiety in both the fed and fasted state,
it appears that retarded gastric emptying is not the sole expla-
nation of GLP-1–induced anorexia.

Decreasing levels of certain nutrients are important compo-
nents of onset of feeding and short-term regulation of energy
homeostasis. The central nervous system reacts to decreased
plasma levels of glucose and lipids with robust feeding
responses. These phenomena are described as glucoprivic and
lipoprivic feeding, respectively. Lipoprivic feeding may be
elicited by an hepatic sensor, although sensory neurons respon-
sible for lipoprivic feeding may also be distributed more widely
in the abdominal viscera. Lipoprivic feeding requires intact
vagal innervation of these structures to execute its action on
central feeding pathways.51,52 In contrast, glucoprivic feeding is
elicited via glucose-sensitive neurons in areas of the lower
brainstem where high densities of GLP-1 binding sites are pres-
ent.17,53 Thus, it is tempting to speculate that circulating levels
of GLP-1 could also negatively influence feeding responses
elicited by lowered availability of nutrients.

In this context, it is interesting that various gastric weight-
loss surgeries lead to increased postprandial release of appetite
suppressant hormones such as GLP-1 and PYY. In one of the
first comprehensive studies of this phenomenon, Nдslund and
colleagues showed that patients who had undergone jejunoileal
bypass surgery as a therapeutic intervention against morbid
obesity (body mass index > 40 kg/m2) displayed marked eleva-
tions of meal-induced and fasting plasma GLP-1 and PYY.54 The
beneficial impact of gastric bypass surgery on meal-induced
rises in plasma GLP-1 and PYY became more pronounced as
time passed; thus, it appears that surgical intervention provides
sustained improvement in metabolic control in severe obesity.55
In fact, it is possible that the beneficial impact of gastric bypass
surgery on energy homeostasis is ascribable not so much to
mechanical food restriction as to the altered postprandial
release pattern of anorectic gastrointestinal tract hormones like
GLP-1 and PYY. Formal studies of appetite sensation before and
after gastric bypass surgery are sparse but patients who have
undergone obesity surgery report marked drops in hunger, as
well as an earlier onset of meal-induced satiety.56 In addition, we
need studies assessing appetite in gastric bypass subjects to
whom GLP-1 receptor antagonists are administered prior to
intake of a meal. In patients who have undergone gastric bypass
surgery, elevated plasma levels of GLP-1 are unlikely to mediate
appetite suppression via changed gastric motility. This supports
the theory that surgery leads to alterations in central pathways
involved in appetite regulation.
Some controversy has existed as to whether impaired post-
prandial release of GLP-1 and other incretin hormones play a
pathophysiological role in impaired glucose tolerance. In one of
the first studies addressing this issue, Fukase and colleagues
demonstrated that obese subjects with mild diabetes
responded to an oral glucose tolerance test with excessive GLP-1
secretion.57 In contrast, a number of subsequent studies have
reached different conclusions. For example, Ranganath and
colleagues demonstrated that postprandial GLP-1 secretion
was lower in healthy obese than in healthy lean subjects given
a carbohydrate-rich meal, but no between-group differences in
GLP-1 secretions were seen after a fat-rich meal.58 Likewise, in
a well-controlled study, Vilsbшll and colleagues gave either
small (260 kcal) or large (520 kcal) meals to normal weight or
obese healthy subjects, and subjects with type 1 or type 2 dia-
betes. All four groups demonstrated increases in GLP-1 and GIP
levels after ingestion of both meals, with significantly higher
concentrations seen in all groups after the large meal.
However, subjects with type 2 diabetes displayed a diminished
postprandial plasma GLP-1 response compared with matched
healthy obese subjects, whereas glucose-dependent
insulinotropic polypeptide responses were normal in all
groups.59 Therefore, it seems evident that impaired meal-
induced GLP-1 secretion could in part explain dysfunctional
eating patterns seen in many obese subjects.59


Weight loss in clinical studies of GLP-1 agonists
and DPP-4 inhibitors


With the availability of GLP-1 agonists and DPP-4 inhibitors for
clinical treatment of type 2 diabetes, it has become evident that
the two classes of agents exert a differential impact on energy
homeostasis. People with type 2 diabetes using the GLP-1 ago-
nist exenatide have been shown to maintain an average weight
loss of 5.3 kg for 3.5 years.9 Similarly, albeit in shorter studies,
the GLP-1 agonist liraglutide has shown significant weight loss
(–2.99 kg on liraglutide 1.9 mg/day vs. –1.21 kg on placebo,
p=0.039) when given for 14 weeks as monotherapy to 163
subjects with type 2 diabetes.60

Clinical experience with use of DPP-4 inhibitors clearly dif-
fers from that with GLP-1 agonists. The DPP-4 inhibitors yield
slightly lesser improvement of glycaemic control than seen with
exenatide and liraglutide, although head-to-head comparativeWith the availability of GLP-1 agonists and DPP-4 inhibitors for
clinical treatment of type 2 diabetes, it has become evident that
the two classes of agents exert a differential impact on energy
homeostasis. People with type 2 diabetes using the GLP-1 ago-
nist exenatide have been shown to maintain an average weight
loss of 5.3 kg for 3.5 years.9 Similarly, albeit in shorter studies,
the GLP-1 agonist liraglutide has shown significant weight loss
(–2.99 kg on liraglutide 1.9 mg/day vs. –1.21 kg on placebo,
p=0.039) when given for 14 weeks as monotherapy to 163
subjects with type 2 diabetes.60

Clinical experience with use of DPP-4 inhibitors clearly dif-
fers from that with GLP-1 agonists. The DPP-4 inhibitors yield
slightly lesser improvement of glycaemic control than seen with
exenatide and liraglutide, although head-to-head comparative
trials are needed before any conclusions can be drawn with
certainty. However, to date, no clinical trial with sitagliptin or
vildagliptin has provided evidence that complete inhibition of
plasma DPP-4 induces weight loss in people with type 2 dia-
betes.61

This might seem a little surprising, as mice genetically
modified to have no expression of DPP-4 resist developing diet-
induced obesity and impaired glycaemic control.62 It might sim-
ply be that the increase in plasma levels of GLP-1 obtained with
maximal inhibition of DPP-4 is insufficient to induce weight loss
but sufficient to prevent further weight gain in obese subjects
with type 2 diabetes. Even maintenance of body weight in peo-
ple with impaired glycaemic control and type 2 diabetes con-
stitutes a marked advantage for their metabolic status. The
DPP-4 inhibitors may provide an interesting alternative to the
sulphonylureas as oral anti-diabetic treatments to be used in
combination with other oral agents, such as metformin and the
thiazolidinediones. For example, the combination of the DDP-4
inhibitor vildagliptin and peroxisome proliferator-activated
receptor γ agonist pioglitazone appears to provide better gly-
caemic control without an increase in body weight in compar-
ison with either agent alone.63
Conclusion
The endogenous GLP-1 system appears to be highly complex. Several lines of evidence suggest that the peripheral GLP-1-sensitive system feeds into the central GLP-1 pathways, thereby organising the processing mode of the two systems in series rather than in parallel. Both as a hormone and as a neurotransmitter, GLP-1 has a positive impact on energy homeostasis that leads to weight loss and improved metabolic control. This knowledge can be exploited therapeutically for both obese people and subjects with type 2 diabetes. At present, the GLP-1 agonists seem to be a desirable option for treatment of type 2 diabetes, as they improve glycaemic control, improve pancreatic function and induce clinically meaningful weight loss. Taken together, GLP-1 agonists have the potential to modify type 2 diabetes disease progression

Key messages
>> Endogenous GLP-1 released from enteroendocrine cells is a prandial satiety hormone G In the periphery, sateity including effects of GLP-1 are likely to be mediated via vagal apparents originating in the intestine

>> In the central nervous system, ascending GLP-1 containing pathway arising in the dorsal vagal complex is a mediator of satiety

>> Both central and peripheral GLP-1 receptors are valid targets for weight management therapies

Abbreviations and acronyms
AGRP Agouti-related peptide
CART cocaine amphetamine-regulated transcript
peptides
DPP-4 dipeptidyl peptidase-4
GIP gastric inhibitory polypeptide/
glucose-dependent insulinotropic
polypeptide
GLP-1 glucagon-like peptide-1
mRNA messenger ribonucleic acid
MSG monosodium glutamate
NPY neuropeptide Y
POMC pro-opiomelanocortin
PYY peptide YY
tGLP-1 truncated GLP-1


Article in The British Journal of Diabetes & Vascular Disease 8(2) · November 2008 / текст в pdf
Не в сети
Аватара пользователя
Д.С.
Премьер-министр

GLP-1. Глюкагоноподобный пептид-1. Энтероглюкагон

#4

Сообщение Д.С. » 19 сен 2016, 17:27

Как оказать влияние на GPL-1: микробиота - viewtopic.php?p=67005#p67005
Ответить


Вернуться в «Гормоны и гормоноподобные вещества»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 2 гостя