Рецепторы PPARY как центральный адипогенный регулятор и фармакологическая мишень

Различные аспекты физиологии человека
Ответить
  • Реклама

Не в сети
Аватара пользователя
Д.С.
Премьер-министр

Рецепторы PPARY как центральный адипогенный регулятор и фармакологическая мишень

#1

Сообщение Д.С. » 28 авг 2016, 16:02

Полный текст Вам необходимо зрегистрироваться для просмотра ссылок


Последние 25 лет наши представления о физиологии адипозной ткани полностью изменились. Жировая ткань рассматривается не только как депо
хранения липидов, но и как ткань, обладающая ауто-, пара- и эндокринными эффектами [14]. Адипоциты в течение всей жизни испытают постоянные
изменения, которые определяются и генетическими факторами, и нутриентным статусом организма.
Это делает жир чрезвычайно динамичной тканью [23]. Процесс дифференциации адипозной ткани (адипогенез) вовлечен в физиологические и патофизиологические состояния, для коррекции которых необходимо определить и терапевтические, и превентативные стратегии как при избытке адипозной ткани (ожирение), так и при ее недостатке (липодистрофия и липоатрофия).
..................
PPARγ является центральным регулятором дифференцирования как коричневых, так и белых адипоцитов. однако, факторы, участвующие в выборе
дифференцировки в сторону коричневых или белых адипоцитов, еще неизвестны.
....................
Таким образом, PPARγ является центральным регулятором дифференцирования адипоцитов. Все транскрипционные и клеточные сигнальные пути
адипогенеза связаны с рецепторами PPARγ, которые регулируются на уровне экспрессии, уровне
активации лигандов и уровне посттрансляционной модификации.
PPARγ – основная фармакологическая мишень адипогенеза. В настоящее время выделяют три независимых
класса мишеней в адипоцитах, подходящих для терапевтического вмешательства при ожирении и диабете: 1) адипокины, 2) модуляторы гормональной
чувствительности, и 3) энзимы, вовлеченные в хранение липидов. класс 2 уже утвержден как главная лекарственная мишень для агонистов PPARγ, класса
антидиабетических лекарств, которые увеличивают чувствительность к инсулину [11]. Тиазолидиндионы (ТЗД) являются синтетическими агонистами рецепторов PPARγ. Эти лекарства не только непосредственно увеличивают чувствительность к инсулину, но и способствуют росту новых жировых клеток.
Это приводит к уменьшению воспалительного процесса, обусловленного гипертрофированными адипоцитами, но как побочный эффект происходит прогрессирование гиперпластического ожирения [9].
......................
[+] Открыть спойлер
Данные о том, что и усиление активности, и уменьшение количества PPARγ, приводящие к увеличению чувствительности к инсулину, вызывает
интерес к разработке селективных модуляторов PPAR, компонентов, которые действуют как частичные агонисты или антагонисты к PPAR. Селективное
действие умеренных агонистов PPAR (SPPARγMs) зависит от разных структурных изменений, которые
происходят в области связывания лиганда с рецептором. Эти изменения способны влиять на активацию или регрессию специфических групп генов –
мишеней в разных тканях [25].

Галофенат считают оптимальным модулятором, который сохраняет способность повышать чувствительность к инсулину, но в меньшей мере влияет на
адипогенную активностью и минимально увеличивает вес. Галофенат, кроме снижения уровня триглицеридов и мочевой кислоты, существенно снижает
уровень глюкозы натощак. он непосредственно связывается с PPARγ и проявляет свойства умеренного агониста (максимальная активность отвечает
10-15 % активности розиглитазона) [2].

В отличие от розиглитазона, метаглидазен демонстрирует умеренную способность повышать адипогенез, но в
большей степени индуцирует гены – мишени PPARγ, которые обеспечивают захват, синтез и хранение
Жк в адипоцитах. У пациентов с СД2Т, которые получают метаглидазен, эффективность лечения схожая
с ТЗД, но при этом реже встречается увеличение веса и отеков [27], что характеризует метаглидазен
как оптимальный SPPARγM с улучшенным профилем безопасности по сравнению с ТЗД.
Блокаторы рецепторов ангиотензина II первого типа (ATR1), сартаны, могут нивелировать влияние
активации ррARγ на увеличение веса и параллельно с этим сохранять позитивный метаболический эффект. результаты завершенных экспериментальных
исследований эффектов блокаторов ATR1 свидетельствуют о повышении чувствительности тканей
к инсулину. Сартаны селективно блокируют рецепторы АТR1, что приводит к стимуляции рецепторов
ангиотензина II второго типа (АТR2) и PPARγ. Стимулирование PPARγ сопровождается гиполипидемическими эффектами сартанов (общий холестерин,
триглицериды, липопротеины низкой плотности) и повышением липопротеидов высокой плотности.
кроме этого, блокаторы рецепторов АТII способствуют ремоделированию жировой ткани, снижая
концентрацию СЖк и увеличивая экспрессию адипонектина, который повышает чувствительность
тканей к инсулину. олмесартан значительно снижает размеры адипоцитов у крыс на фруктозной диете
и улучшает толерантность к глюкозе [7].
Ответить


Вернуться в «Физиология, биология, биохимия и пр.»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 2 гостя