Биогенез Митохондрий

Митохондрии и старение.

Текст статьи защищен от копирования, даю ссылку. yep.gif

Lakshmi писал(а):
Текст статьи защищен от копирования, даю ссылку.

В Firefox есть дополнение, с помощью которого можно копировать защищенный текст.

Ура!

Значит я все правильно делаю, устраивая себе по настроению дома Табату.

however, it was recently shown that a surprisingly small dose of very intense interval exercise, equivalent to only 2 min of all-out cycling, was sufficient to increase PGC-1alpha mRNA during recovery. Intense interval exercise has also been shown to acutely increase the activity of signaling pathways linked to PGC-1alpha and mitochondrial biogenesis

Molecular responses to high-intensity interval exercise.

Биогенез митохондрий: синергический эффект ресвератола и упражнений через активацию гена Sirtuin 1.

Sirtuin 1-mediated effects of exercise and resveratrol on mitochondrial biogenesis.

Результаты исследования. Автоперевод:

Ресвератрол (RSV) индуцирует фосфорилирование AMPK 1,7 раза.
Упражнение вызывает AMPK фосфорилирования в 3 раза.
РСВ + Физические упражнения не оказывают синергическое действие на AMPK фосфорилирования. Влияние физических упражнений на AMPK были СИРТ-независимыми.
RSV увеличилась p38 (An МАРК киназы) фосфорилирования в 6 раз.
Упражнение увеличился р38 фосфорилирования в 8 раз.
RSV + Упражнение увеличил р38 фосфорилирования на 9,5 раза, что не является синергический эффект, Эффекты RSV и физических упражнений на р38 были СИРТ-независимыми.

В дальнейшем:

Ресвератрол (RSV), экспрессия увеличилась SIRT1 белка в 2 раза,
Физические упражнения не увеличивают экспрессию белка SIRT1,
RSV не увеличивало уровни белка PGC-1 &
Упражнение увеличил уровни белка PGC-1alpha в 1,6 раза,
RSV + Упражнение увеличился как SIRT1 и PGC-1alpha уровни белка, Но увеличение PGC-1alpha было не больше, чем в результате осуществления в одиночку,
Упражнение + RSV синергически Увеличение ROS сигнализации и индукции митохондриального биогенеза, которые составили 6,1 раза, в то время как с физическими упражнениями или RSV в одиночку, увеличение составило лишь 3,1 раза или в 1,6 раза. Этот эффект зависел SIRT1.

Вывод 1: эффекты ресвератрола и упражнения на AMPK фосфорилирования и р38 МАРК фосфорилирования СИРТ Independent.

Вывод 2: в то время как AMPK и р38 опосредованную эффекты упражнений и ресвератрол не зависят от SIRT1, что PGC-1alpha и РОС-опосредованные эффекты упражнений и RSV являются SIRT1 зависимыми. С митохондриальной биогенеза, существует мощное синергическое взаимодействие упражнений и RSV и этот синергетический эффект зависит SIRT1.

Lakshmi писал(а): и упражнений

Исследование проводилось на мышках, естественно, мышей заставить заниматься спортом трудно

, поэтому мышечные сокращения у них вызывали электростимуляцией.

PQQ как активатор биогенеза митохондрий через стимуляцию образования PGC1-альфа, что приводит к экспрессии SIRT3. Тема на нашем форуме.

Различные аспекты митохондриального метаболизма

Изменения, происходящие у старых животных с митохондриями, включают существенное уменьшение мембранного потенциала. В мем-бране митохондрий уменьшается уровень кардиолипина — важного фосфолипида, который является кофактором для ряда важных мито-хондриальных транспортных белков, уменьшается количество коэнзима Q10 и карнитина который важен для бета-окисления жирных кислот. В лаборатории возглавляемой профессором Эймсом было показано, что ацетил-карнитин улучшает состояние старых животных непосредственно влияя на митохондрии. Также на состояние митохондрий влияла альфа-липоевая кислота. Как и карнитин она увеличивала мембранный потенциал старых крыс и устраняла часть повреждений, связанных с возрастными изменениями организма у старых животных. И кроме тогопри получении подопытными жи-вотными альфа-липоевой кислоты увеличивалось в митохондриях количество глутатиона и витамина С — естественных антиоксидантов. Изоформа альфа-липоевой кислоты: R-альфа-липоевая кислота — оказывалась эффективней обычной альфа-липоевой кислоты в десять раз. Ацетил-карнитин восстанавливает у старых мы-шей мембранный потенциал до такого же уровня как у молодых животных, облегчает транспорт жирных кислот в митохондрии и увеличивает интенсивность клеточного дыхания. R-альфа-липоевая кислота может быть простым и эффективным путем для улучшение общей метаболической активности и борьбы с повреждениями, наносимыми активными формами кислорода.

http://www.ivao.com/anti-aging/biomedit ... tabolizma/

Актуальные вопросы лечения митохондриальных нарушений

В последнее время активно развивается учение о полисистемных нарушениях клеточного энергообмена. Ядро этой области медицины составляют сравнительно редкие наследственные заболевания, в основе которых лежат мутации генов, ответственных за митохондриальные белки (синдромы Кернса – Сейра, MELAS, MERRF, Пирсона, Барта и др.).

Однако умеренные нарушения клеточной энергетики встречаются и при таких состояниях и болезнях, как синдром хронической усталости, мигрени, кардиомиопатии, гликогенозы, заболевания соединительной ткани, диабет, рахит, тубулопатии, панцитопения, гипопаратиреоз, печеночная недостаточность и др.

В статье обсуждаются вопросы, актуальные с точки зрения разработки концепции рационального применения энерготропных препаратов. Опираясь на данные зарубежных и отечественных исследований, в том числе собственных, автор приводит примеры решения задач энерготропной коррекции.

Таблица. Основные группы средств, перспективных для применения при нарушениях клеточного энергообмена
Среди ярких событий современной медицинской науки одно из значимых мест занимает появление области, которую все чаще называют «митохондриальной медициной». Она интересна со многих точек зрения. Во-первых, как и полагается новому систематическому объединению, она знаменует собой выделение новых патологических процессов и нозологических форм. Во-вторых, ее безусловное прикладное значение определяется наличием специфической, так называемой энерготропной, терапии.

[+] Открыть спойлер: Первичные и вторичные митохондриальные нарушения

Ключевая область этого раздела медицины – наследственные синдромы, в основе которых лежат мутации генов, ответственных за митохондриальные белки (синдромы Кернса – Сейра, MELAS (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes), MERRF (myoclonic epilepsy with ragged red fibers), Пирсона, Барта и др.). Однако класс состояний, характеризующихся митохондриальной недостаточностью, отнюдь не ограничивается этими «первичными» митохондриальными заболеваниями. Огромное количество болезней включает в себя нарушения клеточного энергообмена в качестве «вторичных» звеньев патогенеза: синдром хронической усталости, мигрени, кардиомиопатии, гликогенозы, заболевания соединительной ткани, диабет, рахит, тубулопатии, панцитопения, гипопаратиреоз, печеночная недостаточность и др. Особое значение для практической медицины имеет изучение указанных нарушений в связи с разработкой в этой области эффективных методов терапевтической коррекции.

К настоящему времени наиболее изучены дефекты, связанные с дефицитом различных комплексов дыхательной цепи и некоторых ферментов матрикса. Появляются клинические описания дефекта и других ферментов, например, наружной митохондриальной мембраны [1], так что до полного представления о тонких механизмах митохондриальной дисфункции еще далеко, и часто речь идет о недостаточности митохондриальной функции в целом. Ткани и органы зависят от митохондриальной активности в различной степени [2–5]. В их ряду на первом месте стоят нервные элементы, затем сердечная и скелетная мышечная ткани, почки, эндокринные железы и печень. Увеличение количества митохондрий и их структурные нарушения широко определяются в эндотелиальных клетках, гладких миоцитах и перицитах различных сосудов [6].

К болезням, причиной которых являются мутации митохондриальных генов, относятся синдромы Кернса – Сейра (нарушения со стороны глаз, атаксия, мышечная слабость, нарушения сердечной проводимости и другие симптомы), Пирсона (вялость, нарушения со стороны крови, кишечника, поджелудочной железы), MELAS (энцефаломиопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды), оптическая нейропатия Лебера и многие другие. Причем описание таких синдромов продолжается и сейчас – так, в XXI веке уже опубликованы описания нескольких новых заболеваний.

Поскольку все митохондрии достаются новому организму только от цитоплазмы яйцеклетки, многие митохондриальные заболевания являются или спорадическими, или наследуются с нарушением законов Менделя – «внеядерное» или «цитоплазматическое» наследование по материнской линии. Распространенность этих болезней плохо изучена, но ясно, что они относятся к сравнительно редким наследственным заболеваниям. Отсюда и малый интерес широкого круга медиков к митохондриальной патологии.

Однако эти заболевания, хотя и создали ядро «митохондриальной медицины», отнюдь не составляют всего ее спектра. В последние годы внимание медиков начал все больше приковывать следующий факт: несмотря на наличие в митохондриях собственной ДНК, кодируются ею всего около 2% белков, используемых в митохондриях. Иными словами, 98% наследственной информации о митохондриальных белках заложено в ядре, а значит, количество наследственных митохондриальных нарушений, связанных с ядерными мутациями, должно быть несоизмеримо больше тех, о которых упоминалось выше. А известно их на сегодняшний день не так много (среди них различные формы младенческих миопатий, болезни Альперса, Лея, Барта, Менкеса, синдромы недостаточности карнитина, некоторых ферментов цикла Кребса и дыхательной цепи), что понятно – маленькую митохондриальную ДНК гораздо легче изучать, чем гигантский ядерный геном. Таким образом, значительное число таких состояний сейчас можно предсказать только гипотетически.

Интенсивное изучение признаков болезней клеточной энергетики приводит к еще более важному выводу: распространенность состояний, связанных с митохондриальной недостаточностью, не ограничивается наследственными синдромами, вызываемыми мутациями генов, непосредственно ответственных за митохондриальные белки. Умеренные нарушения клеточной энергетики могут не проявляться в виде самостоятельного заболевания, однако сказываются на характере течения других болезней. Широчайший круг других заболеваний включает в себя те или иные нарушения клеточной энергетики как вторичные звенья патогенеза.

Проведенные недавно в нашем институте исследования группы из 100 детей, поступивших в генетическую клинику с недифференцированными нарушениями физического и нервно-психического развития, показали, что у 49 из них отмечены нарушения клеточного энергообмена. Кроме того, нами выявлено влияние митохондриальной недостаточности на характер послеожогового рубцевания у детей, течение тонзиллитов, некоторых кардиологических, наследственных соединительнотканных, урологических и других заболеваний. Изучение этих патологических состояний и распространение информации о важности анализа энергетических дисфункций тем более актуально, что в настоящее время существуют действенные методы коррекции митохондриальной недостаточности, которые помогают в лечении перечисленных выше, не всегда истинно «митохондриальных» заболеваний.

Многие факторы окружающей среды и лекарственные препараты, вероятно, представляют собой существенную причину патологических изменений митохондрий. К этим факторам относится действие алкилирующих агентов (например, нитрозамины из окружающей среды), гидроксильных радикалов, высоких доз ультрафиолетового и ионизирующего излучений, лекарственных препаратов (бриостатин, азидотимидин), других химических агентов (аллоксан, цианиды, моноокись углерода и др.). Причиной митохондриального повреждения может быть и недостаточность некоторых микроэлементов, например селена. Во многих случаях чувствительность митохондриальной ДНК к действию повреждающих факторов окружающей среды в несколько раз выше по сравнению с чувствительностью ядерного генома. В целом область патогенетически целесообразного использования препаратов, воздействующих на митохондрии, включает в себя:

Лечение:

митохондриальных болезней;
«вторичных» (эндогенных и экзогенных) митохондриальных нарушений при других заболеваниях и состояниях.
Профилактика:
возможных осложнений различных заболеваний у пациентов с энергодефицитным диатезом;
преждевременных патологических нарушений, связанных с пожилым возрастом.
Реабилитационные мероприятия при различных хронических заболеваниях.
Кроме того, целесообразно применение энерготропных препаратов в качестве стимуляторов адаптационных процессов при заболеваниях, не несущих митохондриальной дисфункции в качестве патогенетической составляющей. Эта область наименее изучена, однако, по нашим данным, повышенная митохондриальная пролиферация может обладать важным адаптационным потенциалом, компенсирующим функциональный дефект при некоторых заболеваниях (например, при врожденных структурных миопатиях).

Общая характеристика энерготропных препаратов

Потенциальные возможности лечения митохондриальных болезней распределяются по трем основным направлениям [7]:

Применение фармакологических препаратов и биологически активных добавок.
Модификация макронутриентной поддержки, диетотерапия.
Использование реабилитационных методов лечебной физкультуры.
Терапевтические подходы к лечению митохондриальных болезней подразделяются на семь категорий [8]:

паллиативная терапия;
удаление вредных метаболитов;
применение искусственных акцепторов электронов;
применение метаболитов и кофакторов;
применение поглотителей кислородных радикалов;
генная терапия;
генетическое консультирование.

Большая группа лекарственных препаратов, которые принято называть метаболическими, пользуется чрезвычайной популярностью у широкого круга врачей. Можно без преувеличения сказать, что лекарства и нелекарственные средства, в разных количествах и соотношениях содержащие аминокислоты и пептиды, витамины и витаминоподобные вещества, коферменты и микроэлементы, применяются во всех областях медицины и по любому поводу. Такая популярность, очевидно, может объясняться как их эффективностью при лечении разнообразных патологических состояний, так и относительной безвредностью. Это сочетание факторов приводит к тому, что врачу легче назначить тот или иной препарат «на всякий случай», чем разбираться в целесообразности такого назначения. В результате из-за бездумного применения, из-за отсутствия методологической базы страдает эффективность лечения, что, в свою очередь, часто порождает сомнение в его принципиальной результативности. Все это диктует необходимость создания рациональной концепции применения лекарственных средств, относимых к метаболическим [9].

Важная группа таких препаратов представлена так называемыми энерготропными средствами, то есть средствами, усиливающими интенсивность обмена энергии на клеточном уровне. Наибольшее значение в контексте настоящей статьи имеют препараты (в таблице представлены некоторые из них), воздействующие на процессы, происходящие в универсальных клеточных органеллах – митохондриях. Митохондрии выполняют много функций, однако их основная задача – образование молекул аденозинтрифосфата (АТФ) в биохимических циклах клеточного дыхания. Накопленная энергия в последующем используется в других участках клетки.

Нарушения функций митохондрий относятся к важнейшим (часто ранним) этапам повреждения клеток. Эти нарушения ведут к недостаточности энергообеспечения клеток, к нарушению многих других важных обменных процессов, к дальнейшему развитию клеточного повреждения, вплоть до гибели клетки. Для клинициста оценка степени митохондриальной дисфункции имеет существенное значение как для формирования представлений о сути и степени происходящих на тканевом уровне процессов, так и для разработки плана терапевтической коррекции патологического состояния. Степень выраженности патологического процесса в том или ином органе связана со степенью зависимости его тканевых элементов от эффективности аэробного окисления.

Несмотря на то что в основе митохондриальных заболеваний могут быть сотни первичных биохимических дефектов, основные изученные звенья патогенеза, на которых и основаны современные подходы к коррекции митохондриальной недостаточности, связаны с нарушением реакций окисления пирувата до ацетил-КоА с помощью пируватдегидрогеназного комплекса; окисления ацетил-КоА до углекислого газа и образования восстановленных носителей электронов NADH и FADH2; реокисления восстановленного коэнзима Q ферментами электронно-транспортной цепи внутренней митохондриальной мембраны; транспорта свободных жирных кислот через мембрану митохондрии в виде эфиров карнитина; окислительного дезаминирования аминокислот с последующим поступлением их углеродного скелета в цикл Кребса; перекисного окисления и образования свободных радикалов.

Оценка достоверной эффективности энерготропных препаратов при митохондриальных болезнях сложна по многим причинам [7]. Вариабельность комплексных фенотипов затрудняет сравнение даже двух отдельно взятых больных с одним и тем же заболеванием. Поражение различных органов усложняет сравнительную оценку эффективности результата в целом. Большой проблемой является отсутствие четких критериев оценки динамики заболевания, наиболее выраженные признаки которого – это такие спорадические события, как инсультоподобные эпизоды или судороги.

Все это во многом объясняет тот факт, что, проанализировав в огромной работе 1335 источников о лечении митохондриальных болезней, Джералд Пфеффер (G. Pfeffer) и соавт. [7] смогли отобрать только 12 исследований, строго соответствующих критериям рандомизированного клинического исследования, причем в большинстве случаев они касались воздействия на нервно-мышечные проявления митохондриальных заболеваний с возможностью долговременной оценки таких признаков, как мышечная сила.

Проблема выбора дозы энерготропных препаратов

Сложность проблемы определяется, в частности, двумя факторами: во-первых, бытующим требовательным ожиданием заместительного эффекта при терапии митохондриальных болезней, а во-вторых, недоверием многих клинических биохимиков и фармакологов к возможности легкого введения тех или иных органических молекул внутрь митохондрии. Исходя исключительно из подобных теоретических соображений, ставятся, например, под сомнение как обоснованность применения янтарной кислоты, одного из ключевых метаболитов митохондрий, так и достоверность наблюдаемых позитивных эффектов этого препарата. Однако недавними исследованиями М.Н. Кондрашовой и сотрудников ее школы показано, что терапевтический эффект янтарной кислоты основан не на заместительном принципе, а на сигнальном. Таким образом, чтобы получить эффект, совершенно не нужно заполнять все митохондрии во всех клетках организма янтарной кислотой путем искусственного введения в больших количествах, достаточно назначить микродозы (5–10 мг/кг/сут). В нашей работе, используя новые диагностические приемы с применением транскутанного мониторирования рО2 и рСО2, мы выявили наличие подобного эффекта у L-карнитина. Вполне вероятно, что подобный же принцип может быть применен и к другим лекарственным веществам, используемым в терапии полисистемных нарушений цитоэнергетики.

Кроме того, в настоящий момент недоверие к возможности введения тех или иных молекул в митохондрию значительно поколеблено благодаря открытию большого и сложного комплекса транспортных систем, обслуживающих эти органеллы [10]. Нельзя не упомянуть о работах, показывающих эффективность применения энерготропных препаратов в достаточно высоких дозах. Так, в работе Р. Боулса [11] описана эффективность применения больших доз коэнзима Q10 (10 мг/кг/сут, но не более 200 мг в сутки) и L-карнитина (100 мг/кг/сут, но не более 2 г в сутки) в лечении синдрома циклической рвоты и других состояний, предположительно связанных с митохондриальными дисфункциями, – мигренозной головной боли, миалгии и синдрома множественных локальных болей.

В настоящее время нет единого понимания, какая длительность курса может быть оптимальной при энерготропной терапии. Естественно, во многих случаях (например, при лечении хронических заболеваний) необходимо достаточно длительное лечение, особенно если принимать во внимание вероятность заместительного механизма действия. Однако, исходя из практического опыта многих клиницистов и с учетом рекомендаций патофизиологов, длительное постоянное применение энерготропных препаратов (во всяком случае некоторых) не нужно. Целесообразнее применять схемы с периодическими назначением (1–3 месяца) и отменой (примерно на такой же или несколько больший период). Таким образом, совершенно актуально использование как высокодозовых и длительных, так и низкодозовых кратковременных схем применения энерготропных препаратов. Поскольку выявление сигнальных и заместительных составляющих эффекта для большинства энерготропных препаратов – дело будущего, выбор схемы применения до сих пор зависит от искусства врача.

Коэнзим Q10

Коэнзим Q (коэнзим Q10, убихинон, витамин Q10) – небольшая жирорастворимая молекула, непосредственно участвующая в транспорте электронов по дыхательной цепи митохондрий. Она свободно диффундирует в мембранном бислое и помимо электронов передает ферментному комплексу III также и протоны, которые захватывает из водной среды. Убихинону свойственны витаминоподобные функции. Будучи введенным в организм, он оказывает значительный антиоксидантный эффект, повышает продукцию АТФ и стабилизирует состояние кальциевых каналов.

Коэнзим Q – один из наиболее распространенных и эффективных энерготропных препаратов [12, 13]. В суточных дозах 300–1500 мг он эффективен при дефиците убихинона, дефектах второго и третьего ферментных комплексов дыхательной цепи, клинически выражающихся в синдроме MILS (maternally inherited Leigh syndrome), синдромах MERRF, MELAS и Кернса – Сейра. Его высокая клиническая эффективность в лечении атаксии Фридрейха и других нейродегенеративных заболеваний показана в нескольких работах [14].

Эффект высоких доз коэнзима Q10 (600 мг 2 раза в день перорально в течение двух месяцев) у больных с синдромом MELAS, прогрессирующей наружной офтальмоплегией и некоторыми другими формами митохондриальных болезней был изучен в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании [7, 15]. Было показано, что на фоне увеличения концентраций коэнзима Q10 в крови снижался уровень лактата при кратковременной, но не при долгосрочной нагрузке. Достоверных изменений других биохимических показателей отмечено не было.

Так же как и для многих других энерготропных препаратов, примеры эффективного применения коэнзима Q10 часто можно обнаружить в работах, посвященных терапии состояний, связанных с различными вторичными проявлениями тканевой гипоксии. Так, Д.М. Ароновым и соавт. [16] было проведено рандомизированное проспективное исследование коэнзима Q10 (препарат Кудевита®) в лечении пациентов с ишемической болезнью сердца с сердечной недостаточностью II–III функционального класса. Пациенты основной группы принимали препарат в дозе 150 мг/сут: по 2 капсулы (60 мг) утром и 3 капсулы (90 мг) вечером. Одновременно пациенты основной и контрольной групп получали стандартную терапию, показанную при данном заболевании. В процессе исследования не назначали препараты, влияющие на метаболизм миокарда, кардиопротекторы и антиоксиданты (триметазидин, мельдоний, оксиметилэтилпиридина сукцинат, инозин, аденозинтрифосфат, кокарбоксилаза, витаминные и иные метаболические средства). Длительность наблюдения составила 3 месяца.

В результате было показано, что лечение больных хронической сердечной недостаточностью на фоне ишемической болезни сердца и перенесенного инфаркта миокарда, находящихся на поликлиническом наблюдении, оказало за относительно небольшой отрезок времени существенное влияние на состояние сердечно-сосудистой системы. При этом препарат способствовал снижению диастолического артериального давления, достоверному улучшению физической работоспособности, сократительной функции сердца и гемодинамики по данным ультразвукового исследования (УЗИ), улучшению картины электрокардиограммы (ЭКГ), указывающей на положительные сдвиги в метаболизме миокарда, липидного профиля плазмы крови. Клинически отмечалось уменьшение количества и выраженности приступов боли в груди; уменьшалась частота приема нитроглицерина.

Препараты, содержащие коэнзим Q10, хорошо знакомы врачам разных специальностей, но до недавнего времени они не могли широко применяться в лечебной практике, так как были представлены в России в виде БАД. Кудевита® в настоящее время является единственным зарегистрированным в России безрецептурным лекарственным препаратом с активным действующим веществом убидекаренон (коэнзим Q10) и, несомненно, поможет более успешно лечить различные заболевания у детей.

L-карнитин

Карнитин – низкомолекулярное соединение, производное аминомасляной кислоты. В тканях млекопитающих присутствует только L-стереоизомер (левокарнитин), именно он биологически эффективен. Карнитин принимает непосредственное участие в катаболизме липидов, обеспечивая перенос длинноцепочечных жирных кислот в виде сложных эфиров (ацилкарнитинов) из цитоплазмы через наружную и внутреннюю митохондриальные мембраны в матрикс митохондрий. Внутри митохондрий транспортированные жирные кислоты подвергаются бета-окислению с образованием ацетил-КоА, который служит субстратом для цикла трикарбоновых кислот Кребса и последующего синтеза АТФ в организме. Наряду с этим окисление жирных кислот – главный путь кетогенеза, а кетоновые тела являются дополнительным энергетическим источником для периферических тканей и головного мозга.

Влияние карнитина на жировой обмен осуществляется также его участием в цитоплазматическом синтезе жирных кислот путем обратного переноса необходимых для этого ацетильных групп митохондриального ацетил-КоА через митохондриальную мембрану в цитоплазму. Помимо перечисленного, карнитин регулирует отношение «ацил-КоА/свободный КоА» в митохондриях. Связывая ацильный радикал, он высвобождает КоА и тем самым активирует интенсивность энергетического метаболизма в тканях. Исключительное значение карнитина становится очевидным в условиях высокого расходования энергетических ресурсов – при заболеваниях, усиленных физических или эмоциональных нагрузках, а также при недостаточном питании. После истощения запасов углеводов липиды становятся главным источником синтеза АТФ в организме.

Другая важная функция карнитина заключается в его способности образовывать соединения с различными органическими кислотами, являющимися промежуточными продуктами окислительных процессов. Данные вещества, накапливаясь в митохондриях и цитоплазме клеток, оказывают мембранотоксическое действие и ингибируют активность ряда ферментов. Выведение этих токсичных органических соединений из организма происходит через почки в виде ацилкарнитинов.

Левокарнитин высокоэффективен при лечении как первичных форм дефицита карнитина, так и широкого круга заболеваний, связанных со вторичным снижением его содержания в организме. Кроме того, занимая уникальное положение относительно митохондрии и стимулируя приток в нее энергосубстратов, карнитин является универсальным стимулятором тканевого энергообмена, что актуально не только в отношении компенсации энергодефицита, но и в отношении компенсаторной адаптации практически к любым структурно-функциональным дефектам. Данные об эффективности применения препаратов L-карнитина у больных митохондриальными заболеваниями достаточно многочисленны [13, 17], хотя чаще описывают их применение в комплексе с другими энерготропными средствами (см. ниже).

Отдельно следует упомянуть о важности применения L-карнитина при формах его наследственной недостаточности. В качестве примера упомянем работу Е.А. Николаевой и соавт. [18], в которой была показана эффективность применения препарата Элькар® в дозе 800 мг/сут с двухлетнего возраста у больного с первичным системным дефицитом карнитина. Динамическое наблюдение в течение 2 лет показало выраженное улучшение самочувствия и состояния мальчика на фоне терапии Элькаром. Ребенок и его родители не предъявляли жалоб, связанных с лечением препаратом, физическое развитие в возрасте 4 лет было средним (вырос на 19 см), мышечный тонус физиологическим. В результате лечения отмечены положительные изменения со стороны сердца, улучшились биохимические показатели крови.

Креатин

Моногидрат креатина представляет собой дополнительный источник энергии. В отличие от нестабильных форм – чистого креатина и фосфата креатина, – моногидрат креатина прекрасно всасывается и с успехом применяется в спортивной медицине. Отмечена его эффективность в лечении различных митохондриальных болезней: синдромов Лея, Кернса – Сейра, MELAS и др. [14, 19–21]. Однако существуют и противоположные данные, не подтверждающие его эффективность при митохондриальных болезнях [12].

В рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании [7, 22, 23] эффективности моногидрата креатина, применяемого в течение трех недель (4–10 г в сутки) у больных синдромом MELAS и митохондриальной миопатией, отмечено достоверное увеличение мышечной силы и снижение уровня лактата после нагрузки. В двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях у больных с прогрессирующей наружной офтальмоплегией и митохондриальной миопатией [24] (20 г в сутки в течение месяца) и у больных с хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегией и с синдромом Кернса – Сейра [25] (150 мг/кг в течение 6 недель) клиническая эффективность моногидрата креатина не выявлена.

Дихлорацетат

Дихлорацетат – активатор пируватдегидрогеназы – уже значительное время активно изучается в качестве возможного средства исправления митохондриальных функций [12]. В ряде работ показана его эффективность при лечении синдрома MELAS [26, 27], дефицита пируватдегидрогеназного комплекса [28], а также при исправлении митохондриальных функций в опухолевых клетках, ведущем к позитивному эффекту при лечении рака. Некоторые исследователи столь высоко оценивают его лечебный потенциал, что назначают этот препарат несмотря на то, что применение дихлорацетата (в частности в суточных дозах 25 мг/кг) может вызывать развитие периферических полиневропатий [29].

В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании эффективности дихлорацетата у больных с различными митохондриальными заболеваниями [7, 30] (50 мг/кг в сутки в течение недели двумя курсами с интервалом три месяца) было отмечено значительное снижение концентраций лактата, пирувата и аланина в крови (в покое и после нагрузки), а в мозге – значительное снижение соотношения «лактат/креатин» и повышение соотношений «холин/креатин» и «ацетиласпартат/креатин». В других подобных работах [28, 31, 32] была также отмечена нормализация уровня лактата (а в первых двух из этих работ – и пирувата) после приема дихлорацетата.

Янтарная кислота

Сукцинат – один из эффективных медиаторов транспорта электронов, успешно использующийся при острых нарушениях тканевого дыхания. В отношении хронических расстройств целесообразность его применения спорна, однако в научной литературе приводятся описания эффективности сукцината при недостаточности I дыхательного комплекса [33] и при синдроме MELAS (длительная монотерапия суточной дозой 6 г) [34].

Фолиевая кислота

Фолиевая кислота – водорастворимый витамин (В9), необходимый в первую очередь при активной репликации ДНК, то есть делении клеток. Однако описан выраженный положительный эффект этого витамина в суточной дозе 1–2,5 мг/кг при синдроме Кернса – Сейра [33].

L-аргинин

L-аргинин – незаменимая для детей аминокислота, снабжающая азотом систему NO-синтаз. В настоящее время растет число указаний [12] на эффективность применения L-аргинина при синдроме MELAS, в частности, в отношении терапии инсультоподобных эпизодов и сердечно-сосудистых нарушений. Так, например, с использованием позитронно-эмиссионной томографии показано, что применение L-аргинина эффективно при лечении кардиомиопатии при синдроме MELAS [35].

Другие вещества

Наряду с вышеперечисленными, к веществам, несомненно позитивно влияющим на клеточный энергообмен, относят витамин Е (альфа-токоферол), витамин С (аскорбиновая кислота), липоевую кислоту, глутатион, рибофлавин, тиамин и др. Однако в литературе, посвященной митохондриальным болезням, пока не находится четких доказательств их эффективности (по крайней мере, в моноварианте), хотя эти вещества часто используются в комплексных схемах энерготропной терапии.

В настоящее время в различных, в первую очередь экспериментальных, работах активно исследуются новые вещества, представляющие собой потенциально перспективные препараты для лечения митохондриальных заболеваний – антиоксиданты в соединении с трифенилфосфониевым катионом (митохинон, MitoVitE, MitoTEMPOL, MitoPBN, смесь Скулачева), тролокс, SS-пептиды (Szeto-Schiller peptides) [14, 36, 37], ресвератрол [38], препараты, влияющие на сборку дыхательных комплексов [39], оптимизирующие обмен кальция [40], активаторы митохондриального биогенеза [41] и др.

Комплексная энерготропная терапия

Спектр потенциальных патологических нарушений клеточного энергообмена чрезвычайно велик (повреждения различных звеньев цикла Кребса, дыхательной цепи, бета-окисления и др.). Хотя перечень энерготропных препаратов также достаточно широк, далеко не всегда имеется возможность выявить конкретное точечное повреждение митохондрий и точно подобрать подходящий лекарственный препарат. В связи с этим наиболее эффективными в широкой клинической практике могут быть комплексы энерготропных препаратов, обладающих способностью воздействовать сразу на несколько ключевых этапов клеточного энергообмена. При этом на первое место по значимости выдвигаются такие препараты, как L-карнитин, коэнзим Q10, цитохром С и их комплексы с другими вышеперечисленными лекарственными средствами [42–44]. Схемы лекарственной коррекции цитоэнергетической недостаточности у детей активно разрабатываются в настоящее время в Московском НИИ педиатрии и детской хирургии и в Российском национальном исследовательском медицинском университете им. Н.И. Пирогова.

Так, данные Е.А. Николаевой свидетельствуют о том, что при митохондриальных энцефаломиопатиях комплексная энерготропная терапия позволяет добиться существенного клинического эффекта во всех сферах проявления патологического процесса. Результатом лечения является нарастание массы тела, уменьшение выраженности сердечно-сосудистых нарушений, снижение частоты приступов рвоты, судорог, уменьшение выраженности проявлений энцефалопатии и миопатии, снижение утомляемости. Некоторые примеры свидетельствуют о том, что эффективность правильно подобранной энерготропной терапии даже при тяжелых «первичных» митохондриальных синдромах может быть поразительной. В качестве одного из примеров можно привести историю болезни ребенка с синдромом Барта – одним из таких синдромов, клиническая картина которого характеризуется задержкой роста и психомоторного развития, миопатией, кардиомиопатией, нарушениями со стороны крови. Многолетнее лечение комплексом препаратов, включавшим в себя коэнзим Q10, цитохром С, L-карнитин (Элькар) и некоторые другие, привело к тому, что в подростковом возрасте главной проблемой этого мальчика с тяжелым наследственным заболеванием стали попытки избежать постановки на воинский учет.

В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании [7, 14, 45] у больных с такими митохондриальными заболеваниями, как синдром Кернса – Сейра, синдром MELAS, хроническая наружная офтальмоплегия, оптическая нейропатия Лебера, митохондриальная нейрогастроинтестинальная энцефаломиопатия, а также с митохондриальными заболеваниями с редкими точковыми мутациями была проведена оценка двухмесячного комплексного применения креатина, коэнзима Q10 и липоевой кислоты. В этой работе выявлено статистически достоверное снижение уровней лактата в плазме крови и 8-изопростана – в моче. У больных с синдромом MELAS отмечено также нарастание массы тела (не за счет жировой ткани). Есть указания [46] на то, что в лечении митохондриальных болезней (как психических, так и соматических нарушений) могут быть эффективны комплексы, содержащие коэнзим Q10 (200–400 мг/сут) и рибофлавин (100–400 мг/сут), в некоторых случаях с добавлением витамина С (1000 мг/сут), витамина Е (400 МЕ/сут), карнитина (2000 мг/сут), креатина (5000 мг/сут) и магнезии (250–500 мг/сут).

При заболеваниях, включающих в свой симптомокомплекс «вторичную» митохондриальную недостаточность, также можно добиться улучшения качества жизни больных. Приведем весьма «эффектный» пример: у низкорослых детей c различными неэндокринными наследственными заболеваниями на фоне лечения энерготропными препаратами – L-карнитином (Элькар), коэнзимом Q10 и другими – удается достичь значительной стимуляции роста – до 6–7 см в год. При некоторых заболеваниях благодаря энерготропной терапии впервые была продемонстрирована возможность относительного успеха в лечении (например, при лечении синдрома Ретта и туберозного склероза отмечено улучшение когнитивных и эмоциональных функций). Существенный позитивный эффект применения энерготропных препаратов наблюдался и в ряде других отделений нашего института: урологическом (при комплексном лечении гидронефроза и гиперактивного мочевого пузыря), ожоговом центре (при реабилитации детей после ожогов), кардиологии (при лечении кардиомиопатий, миокардиодистрофии и нарушений сердечного ритма), пульмонологии (при лечении ряда хронических заболеваний легких) и др.

Применение средств метаболической коррекции позволило оказать существенное влияние на состояние здоровья детей дошкольного возраста с различными вариантами нарушения речевого развития (общее недоразвитие речи, дислалия, задержка психоречевого развития), у детей с соединительнотканной дисплазией и в группе так называемых часто болеющих детей. Эти работы выполнялись нами совместно со специалистами Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова (группа С.О. Ключникова). В лечении этих групп детей были применены комплексы, включающие коэнзим Q10, L-карнитин (Элькар), ряд других энерготропных препаратов. Указанное лечение дети получали, как правило, длительно, в течение 2–3 месяцев, после чего они проходили повторное обследование, позволившее выявить существенную положительную динамику в состоянии здоровья. Отмечались минимизация предъявляемых жалоб, улучшение сна и аппетита, исчезновение или снижение выраженности ряда клинических признаков заболеваний, нормализация лабораторных показателей; возрастала выносливость в отношении физических и интеллектуальных нагрузок.

Заключение

Все вышесказанное свидетельствует о необходимости научно-прикладных разработок, направленных на создание современных принципов энерготропного лечения (по отработке состава энерготропных комплексов, тщательному подбору доз активных веществ, определению оптимальных схем назначения, в том числе с учетом хронобиологических ритмов). Приведенные выше примеры свидетельствуют о необходимости именно комплексного использования таких средств. Однако при каждой нозологической форме должны разрабатываться свои специализированные комплексы, включающие патогенетически наиболее значимые компоненты клеточного энергообмена (например, коэнзим Q10, L-карнитин, цитохром С, янтарная кислота и др.).

Lakshmi писал(а): Круз называет такую ситуацию гетероплазмией.

Гетероплазмия - это различия в составе ДНК каких-либо органелл, в данном случае митохондрий, то есть просто накопление патологических мутаций в геноме разных митохондрий. Поскольку в клетке митохондрий много сотен, накапливание плохих мутаций в отдельных митохондриях и ослабление их фнукций происходят очень постепенно.

Новая работа от 28 мая. Жаль, что платная.

Митохондрии и гипертрофия сердца

В этой главе мы представим и обсудим адаптацию и изменения в митохондриальной системе транспорта электронов, митохондриальный метаболизм, митохондриальный биогенез, окислительный стресс, открытие митохондриальной проницаемости переходной поры следующего гипертрофических стимулов

Меркола берет интервью у Ронды Патрик. Речь идет о воздействии экстремальных температур (холодных и горячих) на митохондриальную функцию.

https://youtu.be/5TwZyAOpdy4

А здесь стенограмма.

Health Benefits of Extreme Hot and Cold Temperatures:
A Special Interview with Rhonda Patrick, Ph.D.
By Dr. Joseph Mercola

А здесь можно скачать отчет Ронды о криотерапии

cold-stress.pdf

В этом более чем 20-страничном отчете я глубоко погружаюсь в некоторые важные эффекты, которые холодное воздействие как от криотерапии всего тела, так и от погружения в холодную воду оказывают на организм и мозг, включая:
Как холодное воздействие увеличивает норэпинефрин до 5 раз в мозге, а также температуру и продолжительность, необходимые для этого.
Как норэпинефрин влияет на настроение, повышает бдительность, внимание и внимание (особенно в течение длительного периода).
Холодное воздействие увеличивает белки холодного шока, в том числе один в мозге, который восстанавливает поврежденные синапсы и в мышцах предотвращает атрофию.
Как вызванный холодом норадреналин снижает воспаление и боль, уменьшая уровни 3 воспалительных медиаторов.
Как хронический холодный шок может увеличить количество иммунных клеток и особенно тип иммунной клетки, которая убивает раковые клетки.
Как холодное воздействие увеличивает скорость метаболизма, количество митохондрий и сжигание жира.
Влияние различных температур и времени холодного воздействия на спортивные результаты, время восстановления и мышечную массу.
Различия между различными типами протоколов холодного шока, включая погружение в холодную воду и криотерапию всего тела.
Холодный шок - это тип гормеза, который является описанием типа стресса, который в правильных дозах достаточно, чтобы шокировать тело и начинать адаптивные процессы и механизмы ответа, которые жестко привязаны к нашим генам, и, однажды, Способны создать устойчивость, которая на самом деле превышает то, что необходимо для противодействия начальным стимулам. , Этот отчет содержит информацию. Наслаждайтесь!

Не по теме

Хоспидя....когда же я начну тему про холодовой термогенез.....

Резюме вебинара доктора Дж. Круза по митохондриальному RX.

This is Energy Presciption for Anyone Who Needs it For Any Reason

Improve Mitochondria- Mitochondria are the oil refineries of your cells. If you want to produce more energy, you’ve got to produce more “gasoline”. You want to improve your mitochondria strength and production. The best way to improve mitochondria is to improve the flow of electricity in your body. How can you do this?

Nutrition

1. Apply Body Electric Protocol: Sunshine, Walking Barefoot, a raw/marine based low carb diet, high intensity interval training, yoga, and ice bathing.

2. Epi Paleo RX Diet (low carb/marine sourced food diet).

3. Rebuild the gut flora to be diverse in species and numbers. Take probiotics and follow a good gut building protocol.

Oxygenate!

4. Improve your supply of oxygen such being in nature, especially pine forests. Oxygenate your blood i.e. Blood Building Protocol

5. Reduce your exposure to EMF

Ice

6. Ice bathing and even spot ice therapy with ice packs, bags of ice or ice fasts

7. You can increase electron flow to a body part wearing an ice vest and sitting in a hot bath.

Magnetize

8. Wear grounding shoes!

9. Strong magnetic field under body as much as possible. Sit on ground or get Magnetico Sleep pad.

10. Walk or sit on ground before bed at night.

11. Camp on a regular basis to improve health.

Technology

12. Improve your body’s ability to hold energy by far infrared therapy or being in the sunset or sunrise.

13. Ozone treatments or TENS units improve body’s ability to hold energy.

14. Transcranial magnetic stimulation or neurofeedback.

Body Work and Collagen Protection

15. Acupuncture, massage and rolfing improve tissues’ ability to hold energy.

16. Improve collagen conductivity 1. reducing exposure to electronics 2. Eating foods high in copper, zinc, iron, iodine*

seaweed

spirulina

grape leaves

spinach

avocados

eggs

small seeds: sesame, pumpkin, cashew,flax

oysters

Mind and Body

16. Sexual activity. Face to face relations put you in an ideal situation to benefit from the magnetic field that comes from your partner’s heart.

17. Meditation improves flow of electrons.

18. Yoga, hot yoga and especially, acro yoga, helps tighten your collagen improving your ability to hold and flow energy.

Clothes

19. Use of compression shirts, socks, or gear to make you more energy efficient and clothes with magnet or far infrared fabric.

Foods and Supplements

20. Keep your blood sugar levels as low as possible by eating a low carb diet.

21. Three plate fulls of leafy greens a day a la Dr. Terry Wahls

22. organ meats or co Q 10/ ubiquinol

23. PQQ

23. Ketotic Diet to increase NAD to replace mitochondria. (epi paleo RX)

24. Acetyl l-carnitine 600 mg 4 times a day, delivers energy from food into mitochondria membrane, reduces pain after exercise, greatly improves athletic performance, aids in detoxification-high in lamb, pork, and seafood

25. taurine

25. D Ribose

26. Magnesium

27. Arginine

29. Intermittent fasting

30. B complex

21. Tryptophan and aspartic acid (high in spirulina)

CoEnQ10 is a akin to lighting a fire in space to warm the Earth.........Methylene blue is akin to relighting the sun to warm the Earth.

Why? Every increase of 1 ANGSTROM in the respiratory proteins REDUCES ELECTRON TUNNELING SPEEDS by a FACTOR of TEN.

How many times do I have to say it before it resonates and sticks to sick brains??????

Focus in on what matters and not what does not. Focus to improve the way you think. Natural selection is completely the blind with respect to life. That concept seems ironic until you examine it closely. Natural selection is really unconscious, an automatic process which Darwin theorized, and which we now believe is the explanation for the existence and apparently purposeful form of all life. It seems it has no purpose in mind. It has no mind and no mind's eye. It does not plan for the future. It has no vision, no foresight, no sight at all. If it can be said to play the role of watchmaker in nature, it is the blind watchmaker. I think this might be what is hindering you chronically, but unlike the Darwinist, I am showing you the details in our metronome that give it vision and foresight. The conditions of existence (your micro-environment you KEEP IGNORING) give sight and plan the future for the natural selection..........and those are born in what we choose, allow, and experience. People who keep tripping over their own dogma are going to pay for it by losing their own Karma. Health narcissism comes from people refusing to understand that the conditions of existence and their desires almost always stand at odds of how we are constructed. Nothing records the effects of a sad life so graphically as the condition of thinking of the human brain.

Jack Kruse

Joker, Анечка, можно дозировку и схему?

Большое спасибо за информацию! Для меня оказалась очень полезной ( и ранее неизвестной). Находясь на НУП, постепенно снижая углеводы, когда, казалось бы, кетоз близок.... увы. Начались боли в сердце. Пришлось увеличить углеводы. Много лет назад диагностирована дистрофия миокарда(нарушение обменных процессов в сердечной мышце). Такое впечатление, что организм разучился окислять жиры. Хотя умел. Лет 20 в молодые годы была на НУПе, практиковала кетоз иногда. Похоже, возрастная гормональная перестройка, набор веса, рак щитовидной железы, метаболические нарушения, абдоминальный жир поломали все в организме. Ищу пути восстановления здоровья.

Биологически активные добавки при первичных нарушениях митохондрий

► Показать

Владимир Фокин выпустил новый подскаст о митохондриях. Ищите кому интересно на его сайте. А это из фэйсбука скриншот

SNAG-0003.jpg

Кто сейчас на конференции