- [+] Открыть спойлер
- Американский Национальный центр биотехнологической информации достижений науки и здравоохранения для обеспечения доступа к медико-биологической и геномной информации.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2367001/
НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫЕ И УЛУЧШАЮЩИЕ ТЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ ЭФФЕКТЫ КЕТОГЕННОЙ ДИЕТЫ
(
Мои комментарии - курсивом.) Также, я поставила для вашего удобства уточняющие ссылки.
КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ СТАТЬИ
Кетогенная диета была клинически опробована более 80-ти лет, в первую очередь, для симптоматического лечения эпилепсии. Последние клинические исследования показали увеличение вероятности того, что воздействие кетодиеты может давать длительный терапевтический эффект для пациентов с эпилепсией.
Кроме того, есть результаты неконтролируемых клинических испытаний и исследований на животных, показывающие, что богатый жирами рацион может обеспечить симптоматическую и изменяющую течение болезни активность в широком диапазоне нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, а также может быть защитой при черепно-мозговых травмах и инсульте.
Эти наблюдения подтверждается исследованиями на животных и изолированных клетках, которые показывают, что кетоновые тела, особенно β-оксибутирата, оказывают нейропротекторное действие против различных типов клеточных повреждений.
В настоящем обзоре обобщены экспериментальные, эпидемиологические и клинические данные о том, что кетодиета может оказать благотворное влияние на широкий спектр заболеваний мозга, характеризующийся гибелью нейронов. Хотя механизмы этого еще полностью не определены, но вполне вероятно, что нейропротекция возникает в результате увеличения у нейронов запаса энергии, которая улучшает способность нейронов противостоять метаболическим проблемам. А также, возможно, другими путями - в виде антиоксидантных и противовоспалительных эффектов.
Когда основные механизмы станут более понятными, можно будет разработать альтернативные методы, которые произведут аналогичный или даже лучший терапевтический эффект без необходимости использования неприятной и нездоровой диеты с высоким содержанием жиров.
Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, клеточная энергетика, эпилепсия, кетоновые тела, кетодиета, митохондрии, нейропротекция, болезнь Паркинсона, инсульт, черепно-мозговая травма
- [+] Открыть спойлер
- Кетодиета – это диета с высоким содержанием жира, в которой углеводы практически отсутствуют, поэтому организм получает минимум глюкозы из пищи. Таким образом, жирные кислоты становятся обязательным источником производства энергии для клеток периферической ткани, а также головного мозга. Потребление богатой жирами пищи характеризуется повышенным уровнем циркулирующих кетоновых тел: ацетоацетата, β-оксибутирата и ацетона, произведенных, в основном, в печени.
В процессе увеличения темпов окисления жирных кислот, создается большое количество ацетил-КоА (важное соединение в обмене веществ, используемое во многих биохимических реакциях; его главная функция — доставлять атомы углерода с ацетил-группой в цикл трикарбоновых кислот, чтобы те были окислены с выделением энергии - с Википедии). Это превышает емкость цикла трикарбоновых кислот, и приводит к синтезу трех кетоновых тел в митохондриях печени. Уровень кетоновых тел в плазме растет, ацетоацетат и β-оксибутират увеличиваются в три-четыре раза, по сравнению с нормой 100 и 200 мкмоль/л соответственно (Муса-Велозу и соавт., 2002).
В отсутствие глюкозы, основного источника энергии (особенно для головного мозга), кетоновые тела используются в качестве топлива во внепеченочных тканях. Кетоновые тела окисляются с выделением ацетил-КоА, который входит в цикл трикарбоновых кислот. Богатая жирами диета является признанно эффективной для безлекарственного лечения эпилепсии (Вининг и др., 1998;. Стафстром, 2004; Синха и Коссофф, 2005). Хотя диета полезна людям всех возрастов, клинический опыт показывает, что она может быть более полезна для детей, хотя бы потому, что взрослые имеют большие трудности в придерживании ее.
Важно отметить, что диета часто эффективна как для лекарственно резистентных форм эпилепсии, так и для тяжелых и требующих дорогостоящего лечения эпилептических синдромов у младенцев и маленьких детей, таких как синдром Веста, синдром Леннокса-Гасто, и синдром Дравета (Крумрине, 2002; Треватан, 2002 , Карабалло и др., 2005).
В последнее время наблюдается интерес к потенциалу кетодиеты для лечении других неврологических расстройств, кроме эпилепсии, в том числе болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. Исследования этих нейродегенеративных заболеваний привели к гипотезе, что богатый жирами рацион может не только обеспечить симптоматическую пользу, но и оказывать улучшающее течение болезни действие, применимое к широкому спектру заболеваний мозга, которые характеризуется гибелью нейронов. Ниже мы рассмотрим доказательства, полученные из клинических исследований и исследований на животных, которые поддерживают эту концепцию.
- [+] Открыть спойлер
- Классическая кетодиета, с высоким содержанием жиров, была разработана в 1920-х годах, чтобы имитировать биохимические изменения в организме, связанные с периодами ограниченного поступления пищи (Кософф, 2004).
Диета состоит из 80-90% жира, оставшуюся часть составляют белки и углеводы. Такой рацион обеспечивает достаточное количество белков для развития организма, но недостаточное количество углеводов для его метаболических потребностей. Энергия, в основном, производится из жировых запасов и жиров, получаемых из пищи.
Эти жиры превращаются в кетоновые тела β-оксибутират, ацетоацетат и ацетон, которые представляют собой альтернативный источник энергии, вместо глюкозы. По сравнению с глюкозой, кетоновые тела обладают большим энергетическим потенциалом (Пан и др., 2002;. Кэхилл и Вича, 2003).
У взрослых, глюкоза является предпочтительным субстратом для производства энергии, особенно мозгом. Кетоновые тела, однако, служат основным источником энергии во время первых месяцев жизни (Нехлиг, 2004). Кроме того, кетоновых тела, особенно ацетоацетат, являются предпочтительными субстратами для синтеза нейронных липидов.
Кетоновые тела легко проникают через гематоэнцефалический барьер, либо с помощью диффузии (ацетон), либо с помощью монокарбоновых транспортеров (β-оксибутират, ацетоацетат), выделение которых зависит от уровня кетоза (Пан и др., 2002;. Пьер и Pellerin, 2005).
Сегодня в лечебных целях используются несколько типов кетодиеты.
Наиболее часто используемой является традиционная кетодиета, впервые разработанная Уайлдером в 1921 году, которая основана на использовании высших жирных кислот (Уайлдер, 1921).
В 1950-х была введена диета, вызывающая больший кетоз, и основанная на использовании средних триглицеридов (Хаттенлочер и соавт., 1971). Эта модификация кетодиеты не была широко принята, потому что она вызывала дискомфорт и вздутие живота, и была не более эффективна, чем традиционная.
Третий вариант диеты, известный как «Диета больницы Редклифа», представляет собой сочетание первого и второго (Шварц и соавт., 1989). Ее эффективность также схожа с традиционной.
Несмотря на то, что кетодиета была популярна для лечения эпилепсии в 1920-х и 1930-х годах, ее медицинское применение уменьшилось после введения в 1938 году фенитоина.
Признание того, что диета может быть эффективным терапевтическим методом к некоторым лекарственно-устойчивым формам эпилепсии, особенно у детей, привело к возрождению интереса к ней в последние 15 лет.
Популяризация различных низкоуглеводных диет для снижения веса, таких, как диета Аткинса (Ачесон, 2004), вероятно, также повысило интерес к диетической терапии эпилепсии.
Действительно, вариант, разработанный Аткинсом, который легче реализовать, чем различные формы традиционной кетодиеты, может быть эффективным подходом к лечению эпилепсии (Коссофф и соавт., 2006).
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
- [+] Открыть спойлер
- В настоящее время получены убедительные доказательства того, что кетодиета защищает детей с трудным для лечения формами эпилепсии от приступов (Фридман и соавт., 1998). Последние результаты повысили возможность того, что кетодиета может иметь долговременное воздействие на таких детей (Хемингуэй и др., 2001; Марш и др., 2006).
В вышеприведенных исследованиях, у детей с трудными формами эпилепсии, которые были на кетодиете более 1 года и получили хорошие результаты, часто наблюдались положительные изменения на протяжении последующих 3-6 лет после начала диеты. У сорока девяти процентов детей в этой группе наблюдалось почти полное (≥ 90%) прекращение приступов.
Удивительно, но даже те дети, которые были на кетодиете в течение 6 месяцев или меньше (большинство детей прекратили диету из-за неадекватной реакции), могут тоже получить долгосрочную выгоду от ее воздействия. У тридцати двух процентов этих детей наблюдалось значимое уменьшение приступов (≥ 90%), у 22% приступы прекратились, даже без хирургического вмешательства.
Кетодиета также позволила снизить или отменить лекарства без рецидива приступов.
Конечно, в отсутствие контрольной группы, сложно быть уверенным, что очевидно хороший результат у детей в изучаемых группах - не просто естественное изменение болезни, хотя эти дети имели, по определению, сложную форму эпилепсии до начала диеты.
В любом случае, результаты повышают возможность, что богатый жирами рацион, в дополнение к своей способности защищать от приступов, может оказывать деятельность, улучшающую течение болезни и ведущую к улучшению долгосрочных результатов.
Доказательство, что кетодиета действительно дает долгосрочные результаты, требует контролируемых длительных испытаний.
- [+] Открыть спойлер
- Недавние исследования указали на возможность того, что богатый жирами рацион может обеспечить симптоматическую выгоду и даже положительные изменения при болезни Альцгеймера.
Например, Перепа и др. (2004) обнаружили, что даже однократный прием средних триглицеридов повышает производительность памяти у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. Кроме того, степень улучшения памяти положительно коррелирует с уровнем β-оксибутирата в плазме, который производится путем окисления средних триглицеридов.
Если β-оксибутират несет ответственность за улучшение памяти, то от кетодиеты, которая приводит к повышению уровня β-оксибутирата, также можно будет ожидать улучшения функций памяти.
Если пациент прошел лечение от эпилепсии с помощью кетодиеты, еда с высоким содержанием углеводов может быстро прекратить противосудорожный эффект кетодиеты (Хаттенлочер, 1976).
В связи с этим интересно, что высокое потребление углеводов ухудшает когнитивные функции и поведение у пациентов с болезнью Альцгеймера (Хендерсон, 2004; Янг и др., 2005).
Также возможно, что богатый жирами рацион может улучшить течение болезни Альцгеймера путем предоставления большего количества незаменимых жирных кислот, по сравнению с диетой с нормальным или высоким содержанием углеводов (Каннане и др., 2002; Хендерсон, 2004).
Из этого следует, что потребление продуктов или искусственных добавок, богатых незаменимыми жирными кислотами, может снизить риск развития болезни Альцгеймера (Руитенберг и др., 2001; Барбергер-Гато и др., 2002; Моррис и др., 2003 а, б).
- [+] Открыть спойлер
- В одном из недавно опубликованных клинических исследований изучалось влияние кетодиеты на симптомы болезни Паркинсона (Ван Италли и соавт., 2005).
В этом неконтролируемом исследовании, пациенты с болезнью Паркинсона наблюдали снижение баллов по Единой шкале оценки болезни Паркинсона в среднем на 43%, после 28-дневного применения кетодиеты.
Все участвующие в исследовании пациенты сообщили об улучшении симптомов, от умеренного до очень хорошего.
Кроме того, как и при болезни Альцгеймера, потребление продуктов, содержащих высокое количество незаменимых жирных кислот, было связано с более низким риском развития болезни Паркинсона (де Лау и соавт., 2005).
ИССЛЕДОВАНИЯ НА ЖИВОТНЫХ
- [+] Открыть спойлер
- Противосудорожные свойства кетодиеты были отмечены при имитации острых эпилептических приступов у грызунов. (Appleton and De Vivo, 1973; Huttenlocher, 1976; Hori et al., 1997; Stafstrom, 1999; Likhodii et al., 2000; Thavendiranathan et al., 2000, 2003; Bough et al., 2002).
Кроме того, накапливаются данные исследований на животных с хронической эпилепсией, показывающие, что кетодиета обладает антиэпилептоидными свойствами, выходящими за пределы противосудорожных эффектов.
То есть, когда на крыс воздействовали каиновой кислотой для развития височной эпилепсии, развитие спонтанных припадков ослаблялось с помощью кетодиеты, также было отмечено снижение тяжести тех припадков, которые имели место (Muller-Schwarze et al., 1999; Stafstrom et al., 1999; Su et al., 2000)
Кроме того, у животных, которые получали такую пищу, наблюдалось снижение возбудимости гиппокампа и роста высокогранулированных мшистых волокон, по сравнению с крысами на обычном питании.
Дальнейшим доказательством, подтверждающие антиэпилептическуюю деятельность кетодиеты, является демонстрация того, что развитие спонтанных приступов у инбредных (скрещенных в пределах одной популяции) EL/Suz-мышей с генетической моделью идиопатической эпилепсии, тормозится диетой (Тодорова и соавт., 2000).
В других исследованиях, с ограничением калорийности (которая часто сопровождает кетодиету), также были показаны антиэпилептические эффекты на EL/Suz мышах (Грин и др., 2001;.. Mantis и др., 2004).
(Несмотря на то, что богатый жирами рацион обеспечивает адекватную калорийность для жизнедеятельности, пациенты и животные могут съесть меньше, потому что диета оказалась для некоторых неприятной. Таким образом, богатый жирами рацион может сопровождаться непреднамеренным ограничением калорийности).
Следует отметить, что β-оксибутират не обладает антиэпилептическим эффектом, и вряд ли напрямую связан с противосудорожным действием кетодиеты (Rho и соавт., 2002). Вносит ли β-оксибутират свой вклад каким-либо другим способом, при полезном воздействии кетодиеты для терапии эпилепсии - еще следует изучить.
- [+] Открыть спойлер
- Эпидемиологические исследования связывали диеты, богатые насыщенными жирами, с развитием болезни Альцгеймера (Kalmijn и др., 1997;. Grant, 1999; Моррис и др., 2003а, б, 2004; см. Engelhart и др., 2002.).
Кроме того, у трансгенных мышей, получающих питание с высоким содержанием жиров, увеличивалось отложение пептида амилоида β (Аβ) (базовая причина болезни Альцеймера по «амилоидной гипотезе») (Левин-Allerhand и др., 2002;. Shie и др., 2002;. Джордж и др., 2004; Хo и др., 2004).
Эти исследования, однако, не изучали влияние высокожирового питания, когда высокое содержание жиров сочетается с жестким ограничением углеводов.
Действительно, в последней серии экспериментов на трансгенных мышах с болезнью Альцгеймера, было обнаружено, что кетодиета улучшает связанную с болезнью патологию. Мыши, используемые в этом исследовании (London mutation APP/V717I, в организме которых вырабатывается мутантная форма человеческого гена APP, белка - предшественника амилоида), показывали значительное количество растворимых Aβ в мозге уже в возрасте 3-х месяцев, и обширное отложение амилоидных бляшек в 12-14 месяцев. Они также демонстрировали раннее ухудшение поведенческих реакций и решения задачи по распознаванию объектов.
Воздействие кетодиеты в течение 43 дней привело к 25% снижению растворимых Aβ (1-40) и Aβ (1-42) в тканях мозга, но не повлияло на производительность задачи по распознаванию объектов. Ограничение калорий также показывает уменьшение β-амилоидных отложений у мышей с болезнью Альцгеймера (Patel и др., 2005; Wang и др., 2005).
Как кетодиета и ограничение калорий влияют на уровни β-амилоида, и может ли этот эффект положительно повлиять на болезнь Альцгеймера, требует дальнейшего изучения.
Кетодиета может иметь положительный эффект при болезни Альцгеймера и помимо влияния на уровень β-амилоида.
Например, незаменимые жирные кислоты в пище могут оказывать благотворное влияние на обучение, как показали исследования на грызунах с болезнью Альцгеймера, которых обучали ориентироваться в пространстве (Hashimoto и др., 2002, 2005; Лим и др., 2005).
Кроме того, кетодиета может защитить от токсичности β-амилоида. Так, было обнаружено, что непосредственное применение β-оксибутирата в концентрации, производимой кетодиетой, защищает нейроны гиппокампа от отравления, вызванного Аβ (1-42) (Kashiwaya и соавт., 2000).
- [+] Открыть спойлер
- Для имитации болезни Паркинсона на животных наиболее широко используется нейротоксин МРТР (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин). Воздействие МРТР вызывает дегенерацию дофаминовых нейронов в среднем мозге (как при болезни у человека), и связано с клиническими признаками паркинсонизма.
Действие кетодиеты до сих пор не изучено на животных под воздействием МРТР или других моделях болезни Паркинсона. Однако было установлено, что ограничение калорийности питания оказывает благотворное воздействие при МРТР-паркинсонизме, также, как у животных с эпилепсией и болезнью Альцгеймера.
Это было впервые показано на крысах, которых кормили по графику, через день, таким образом, что они потребляли на 30-40% меньше калорий, чем животные со свободным доступом к пище. Было обнаружено, что животные на низкокалорийном питании проявляют лучшую устойчивость к воздействию МРТР и менее тяжелые двигательные нарушения, чем животные на нормальном питании (Дуань и Мэттсон, 1999). Совсем недавно сообщалось, что взрослый самец макаки-резус, постоянно находящийся на низкокалорийной диете, также проявляет устойчивость к нейротоксичному действию МРТР (Maswood и др., 2004; Holmer и др., 2005). У данных животных было менее выражено истощение дофамина в полосатом теле и метаболитов дофамина, а также существенно улучшились двигательные функции, по сравнению с животными на нормальном питании.
В других исследованиях, на мышах, сообщается, что ограничение калорийности пищи оказывает благотворное воздействие, даже когда начато после контакта с МРТР (Holmer и соавт., 2005).
Несколько недавних докладов показали, что β-оксибутират, в дополнение к ограничению калорий, может оказывать нейропротекторное воздействие для животных под МРТР.
В естественных условиях, MPTP превращается в 1-метил-4-фенилпиридин (MPP+), основное нейротоксическое действие которого проявляется на комплексе I из дыхательной цепи митохондрий. В культуре ткани, 4 ммоль/л β-оксибутирата защищают нейроны среднего мозга от токсического действия MPP+(Kashiwaya и соавт., 2000).
Кроме того, подкожное введение осмотической минипомпы с β-оксибутиратом, в течение 7 дней, дало у мышей частичную защиту от вызванного МРТР дегенерации допаминовых нейронов и паркинсонического двигательного дефицита (Tieu и соавт., 2003). Было предположено, что защитное действие β-оксибутирата опосредовано окислительным фосфорилированием, приводящими к повышению ATФ.
Эта концепция была подтверждена экспериментами с токсичной для митохондрий 3-нипропионовой кислотой (3-NP). 3-NP тормозит окислительное фосфорилирование, блокируя сукцинат дегидрогеназы, фермент цикла трикарбоновых кислот, который обеспечивает вход в цепь переноса дополнительных электронов через функции комплекса II. Защитный эффект β-оксибутирата, на мышах с МРТР-индуцированной нейродегенерацией, был ликвидирован 3-NP. Кроме того, в опытах с выделенными митохондриями, β-оксибутират заметно стимулировал производство АТФ, и этот стимулирующий эффект был ликвидирован 3-NP.
Таким образом, вполне вероятно, что β-оксибутират оказывает защитное действие в МРТР-моделях болезни Паркинсона, в силу своей способности улучшать производство митохондриальной АТФ (Tieu и соавт., 2003).
Окажет ли кетодиета также защитное действие при имитации болезни Паркинсона (в результате повышения производства β-оксибутирата) – еще предстоит определить.
- [+] Открыть спойлер
- Большинство неврологических нарушений, происходящих в процессе инсульта, ишемии головного мозга и острой черепно-мозговой травмы, связаны с вторичным процессом повреждений с участием глутамат-опосредованной эксайтотоксичности (повреждение нервных клеток нейромедиаторами), внутриклеточной перегрузки кальцием, дисфункцией митохондрий и образованием активных форм кислорода (АФК)( Макинтош и соавт., 1998).
Следовательно, основные патофизиологические механизмы могут иметь общие черты с такими же при классических нейродегенеративных расстройствах.
Недавно Prins и соавт. (2005) сообщили, что кетодиета может до 58% снижать объем контузии коры мозга в течение 7 дней после контролируемой травмы мозга у крыс.
Благотворное влияние кетодиеты, введенной после травмы мозга, было отмечено лишь у недавно родившихся крыс, несмотря на наличие сходных кетоновых тел у всех изученных возрастных групп.
Это привело авторов к выводу, что различия в способности мозга использовать кетоны на разных стадиях развития, могут влиять на его защиту (Rafiki и др., 2003; Vannucci и Симпсон, 2003; Пьер и Pellerin, 2005).
В предыдущем 48-часовом исследовании, приведшему к подобному краткосрочному кетозу за счет кетодиеты, было обнаружено, что он (кетоз) защищает крыс от потери нейронов в полосатом теле, коре головного мозга и гиппокампе, при 30-минутной окклюзии (нарушении проходимости) четырех сосудов (Мари и соавт., 1990).
Было отмечено также снижение смертности и частоты постишемических припадков у голодных животных.
Таким образом, получены доказательства того, что кетодиета обладает нейрозащитной активностью в обоих случаях (травматические и ишемические повреждения головного мозга).
Дополнительные исследования показали, что крысы, получавшие кетодиету, также устойчивы к потере корковых нейронов, происходящих в условиях инсулиновой гипогликемии (Yamada и соавт., 2005).
Хотя механизм, посредством которого кетодиета обеспечивает защиту в этих разнообразных моделях травм, не очень хорошо понятен, β-оксибутират мог сыграть свою роль.
Кетоновых тела, предположительно, служат в качестве альтернативного источника энергии при вызванном травмой истощении АТФ .
В самом деле, внешнее введение β-оксибутирата может уменьшить повреждения мозга и улучшить функции нейронов в моделях гипоксии мозга и ишемии (Cherian и др., 1994; Dardzinski и др., 2000; Suzuki и др.,2001, 2002; Смит и др., 2005).
Кроме того, другие кетоновые тела (ацетоуксусная кислота и ацетон), которые являются метаболитами β -гидроксибутирата, также могут служить в качестве альтернативных источников энергии, и имеют аналогичное нейропротекторное действие (Garcia и Масье, 2001; Масье и др., 2001, 2003; Нох и др., 2006).
Интересно, что у крыс, получавших кетодиету, захват нейронами β-гидроксибутирата увеличивается после травмы коры, по сравнению с животными, получавшими стандартную диету (Prins и соавт., 2004). Таким образом, кетодиета может способствовать доставке β-гидроксибутират в мозг.