В.В. Вельков
ЗАО «ДИАКОН»,
Источник
333.jpg
С одной стороны – он родной брат «плохого» Х-ЛПНП, повышенные концентрации которого ведут к атеросклерозу. С другой – родственник «хорошего» плазминогена, участвующего в растворении тромбов.
С одной стороны, поскольку он похож на Х-ЛПНП, то приводит к атеросклерозу, инфарктам миокарда и ишемическим инсультам. А с другой стороны, поскольку сходен с плазминогеном, – мешает «нормальному» плазминогену и вызывает образование тромбов.
Повышенный липопротеин (а) – наиболее частая наследственная причина сосудистых заболеваний, приводящих к инфарктам и инсультам. С другой стороны – повышенный уровень липопротеина (а) связан с долгожительством: у тех, кто сумел дожить до 100 лет, уровни ЛП(а) скорее всего повышены.
Может, с ним вообще лучше не иметь дела, как говорится, до выяснения обстоятельств? Или все же иметь?
Но если вы измеряете или рассчитываете уровни Х-ЛПНП, вы будете иметь дело с ЛП(а). Потому что практически во все показатели концентрации Х-ЛПНП или АпоВ, которые измеряются или рассчитываются, обязательно входят и концентрации ЛП(а). И то, что вы считаете концентрацией Х-ЛПНП, в действительности есть сумма концентраций Х-ЛПНП и ЛП(а). Как же теперь интерпретировать результаты?
Строение ЛП(а)
ЛП(а) [Lp(a)], как уже говорилось, опасный родственник «плохого» Х-ЛПНП. Собственно ЛП(а) – это Х-ЛПНП с «довеском» – большим гликопротеином, который называется Апо(а) – аполипопротеин (а) и который с помощью одной дисульфидной связи ковалентно связан с аполипопротеином Апо В, входящим в состав Х-ЛПНП. Как и Х-ЛПНП, частица ЛП(a) состоит из холестерина, триглицеридов, Апо В, фосфолипидов и аполипопротеина Апо(а).
Синтез ЛП(a) происходит в печени путем объединения Х-ЛПНП и Апо(а) за счет дисульфидной связи. Катаболизм ЛП(а), в отличие от других липопротеинов, происходит в почках, а не в печени.
Строение Апо(а)
► Показать
Апо(а) – гликопротеин, который имеет гомологию с плазминогеном человека и состоит из доменов, называемых «kringle», (крендель, англ.), которые, собственно, и сходны с аналогичными доменами плазминогена.
Апо(а) состоит из неактивного протеазного домена, одного домена kringle V и разного количества доменов kringle IV. У разных индивидов в гене, кодирующем Апо(а), может быть разное (от 12 до 51) количество фрагментов ДНК, кодирующих домен Апо(а). Количество доменов «kringle» в Апо(а), таким образом, предопределяется генетически и может варьировать от 12 до 51. В результате в популяции наблюдается значительный полиморфизм и по размеру белка, и по размеру частиц ЛП(а). И поэтому молекулярная масса белка Апо(а) у разных лиц может составлять от ~280 до 800 кДа; сейчас известны 34 изоформы ЛП(а).
В Апо(а) домены kringle организованы в особый белковый «мотив», состоящий из трех петлевидных структур, стабилизированных тремя дисульфидными связями. Такой «мотив» содержится также в большом количестве белков, кодируемых генами семейства протромбинов, включающих протромбин, плазминоген, фактор роста гепатоцитов, урокиназу, фактор XII, тканевой активатор плазминогена (см. обзоры 1-4). Напомним, что плазминоген – это предшественник (профермент) плазмина, основного фермента, расщепляющего фибриновые сгустки. Как неожиданно оказалось, размер аполипопротеина(а) определяет концентрацию ЛП(а) в плазме.
Чем меньше размер Апо(а), тем выше уровень ЛП(а)
Действительно, как установлено во многих исследованиях, чем меньше размер Апо(а), т.е.. чем меньше в нем доменов «kringle IV», тем выше уровень ЛП(а) в плазме и наоборот, чем длиннее молекула Апо(а) – тем меньше концентрация ЛП(а). В целом, уровень синтеза Апо(а) определяется тем, как быстро секретируются его изоформы. Меньшие изоформы Апо(а) секретируется быстрее и поэтому уровень ЛП(a) в плазме обратно пропорционален размеру Апо(а) (5,6).
Таким образом, уровень ЛП(а) в крови определяется генетически – длиной гена, кодирующего апо(а). Как указывалось, в человеческой популяции существует много аллелей (различных вариантов) гена Апо(а), которые кодируют разное количество доменов kringle IV. В общем, концентрация ЛП(а) у разных лиц может находиться в диапазоне от <0,1 до >200 мг/дл и варьировать в 1000 раз.
(На рисунке – распределение уровней ЛП(а) в популяции. Чем выше уровни ЛП(а), тем у меньшего количества лиц они встречаются.)
Нормальными считаются уровни ЛП(а) <14 мг/дл. Но разные аллели гена Апо(а) отличаются не только по количеству участков, кодирующих домены kringle IV, но и по нуклеотидным последовательностям этих доменов. Иначе говоря, разным может быть не только количество доменов, но и их «качество». На данный момент обнаружено около 100 аллелей гена Апо(а).
В состав ЛП(а), как говорилось, входят Х-ЛПНП и его центральный аполипопротеин В. Влияют ли уровни этих компонентов ЛП(а) на его концентрацию? Оказалось, что влияют, но крайне несущественно, максимум, на 10%. В целом, общепринято, что уровень ЛП(а) в плазме более чем на 90% определяется генетически и зависит в основном от скорости биосинтеза Апо(а), обратно пропорционально зависящей от размера Апо(а). Начиная с раннего детства концентрация ЛП(a) возрастает, достигает плато к зрелости и остается потом практически неизменной. Дальнейшее повышение уровня ЛП(а) наблюдается только у женщин в постменопаузе.
В отличие от большинства липидных факторов риска, риск, связанный с повышенными уровнями ЛП(а), не зависит ни от возраста, ни от пола, ни от диеты, ни от условий жизни (4,6,7). Однако, как оказалось, факторы, способные повышать уровень ЛП(а), все же существуют. Как говорилось, катаболизм ЛП(а) происходит в почках.
Ренальные патологии повышают уровень ЛП(а) из-за сниженного катаболизм его частиц
Обнаружено что у лиц, страдающих хронической почечной недостаточностью, нефротическим синдромом и диабетической нефропатией, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе, уровни ЛП(а) значительно повышены Так, при нефротическом синдроме уровень ЛП(а).значительно выше (69,1 мг/дл), чем в контрольной группе (18,2 мг/дл). Закономерно, что при ремиссии нефротического синдрома уровни ЛП(а) понижались (8,9).
Более поздние измерения подтвердили эту картину. При почечных заболеваниях из-за нарушений катаболизма ЛП(а) его концентрации могут возрастать почти в 5 раз и достигать 100 мг/дл. При снижении скорости клубочковой фильтрации менее 70 мл/мин, уровень ЛП(а) возрастает еще больше. А у больных с нефропатиями повышенные уровни ЛП(а) и, особенно, его окисленные формы (о них – см. ниже), стимулируют образование свободных радикалов кислорода и, тем самым, усугубляют прогрессирование хронической почечной недостаточности (7,10). Еще в ранних наблюдениях было обнаружено. что к повышению уровней ЛП(а) приводит гемодиализ. Это подтверждено и в недавнем исследовании, когда у 30 пациентов, находящихся на гемодиализе, измеряли уровни маркеров атеросклероза, а именно: АпоА, АпоВ, ЛП(a), С-реактивного белка и гомоцистеина. Обнаружены следующие их концентрации (пациенты, контрольная группа): гомоцистеин: 41,9±19,4 и 9,3±3,5 микромоль/л; ЛП(а): 32,5±31,5 и 13,0±9,7 мг/дл, hs-СРБ 3,78±3,21 и 2,07±1,67 мг/л; Апо А/Апо В – 1,46±0,6 и 1,80±0,9; общий холестерин 3,56±0,7 и 4,39±0,5 ммоль/л; триглицериды:1,44±0,5 и 0,85±0,5 ммоль/л (11).
В общем, считается твердо установленным, что повышение уровней ЛП(а) при почечных патологиях действительно вызывается нарушением функции почек. Но могут быть и другие случаи, когда к нефропатиям приводят исходно повышенные уровни ЛП(а), а не наоборот. Это обнаружилось, когда наблюдали пациентов с недиабетическим нефротическим синдромом, у которых уровень ЛП(а) был в среднем 60,4 мг/дл (в контроле – 20,0 мг/дл). Однако, что принципиально, у пациентов с нефротическим синдромом доминировали частицы ЛП(а) меньшего размера (35,7%), в контрольной группе малых частиц ЛП(а) было 24,8%. Это, по мнению авторов, свидетельствует о значительной генетической детерминированности нефротического синдрома, ведь размеры Апо(а) определяются размерами его гена (12).
Физиология ЛП(а)
Несмотря на десятилетия упорных исследований, нормальная физиологическая роль ЛП(а) до сих пор точно не выяснена. Полагается, что ЛП(a) или как-то участвует в метаболизме холестеринов и триглицеридов (ибо похож на Х-ЛПНП), или принимает какое-то участие в процессах коагуляции, ибо Апо(а) похож на плазминоген. Или и то и другое вместе. Что касается патофизиологической роли, то в этом вопросе ясности больше. ЛП(а) может вызывать сердечно-сосудистые заболевания за счет проатерогенного характера, присущего Х-ЛПНП, и стимулировать тромбобразование за счет протромботических свойств аполипопротеина Апо(а). Убедительно показано и то и другое. ЛП(а) действительно присутствует в атеросклеротических бляшках и принимает участие в тромботических событиях, которые там происходят. Присутствие это связано с повышенными концентрациями ЛП(а) а они, в свою очередь, определяются особенностями гена, кодирующего аполипопротеин(а) (1-6,13,14).
Проатерогенная активность ЛП(а)
То, что повышенные уровни ЛП(а) связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), убедительно показано, по крайне мере, в 18 проспективных исследованиях. Многочисленные данные свидетельствуют о том, что высокий уровень ЛП(а) – независимый фактор риска атерогенеза и тромбогенеза. Согласно мнению Американской кардиологической ассоциации (American Heart Association), повышенные уровни ЛП(а) повышают риск острых коронарных событий на 70% (1-6,13-15). Вот как можно кратко суммировать результат многолетних исследований «патогенетических» свойств ЛП(а):
1) ЛП(а) имеет большое сродство к фибронектину и образует комплексы с протеоглюканами и глюкозаминоглюканами экстрацеллюлярного матрикса;
2) это приводит к избирательному накоплению ЛП(а) в стенках сосудов и к индукции воспалительного процесса;
3) более того, ЛП(а) – это адгезивный субстрат для моноцитов и активирует воспалительные клетки за счет взаимодействия с интегрином бета 2 – Mac-1. Напомним, что интегрины – это трансмембранные гликопротеины, функционирующие как клеточно-субстратные, так и межклеточные адгезивные рецепторы, которые связывают клетки с их средой;
4) взаимодействие между интегрином Мас-1 и ЛП(а) усиливается в присутствии повышенных уровней гомоцистеина;
5) в результате взаимодействия между ЛП(а) и Мас-1 происходит активация фактора транскрипции, который, в свою очередь, активирует экспрессию генов, вовлеченных в индукцию воспалительного процесса и экспрессию протромбического тканевого фактора (тканевой тромбопластин, фактор III) (16).
Более того, ЛП(а), так же, как и Х-ЛПНП, весьма чувствителен к окислительным процессам. А фагоцитоз окисленных форм ЛП(а) и Х-ЛПНП ведет к накоплению пенистых клеток и атеросклеротических бляшек. Показано, что повышенные соотношения окисленные фосфолипиды / Апо В и окисленные фосфолипиды / ЛП(а) связаны с заболеваниями коронарных артерий (17,18). Обнаружено также митогенное действие ЛП(а) на гладкомышечные клетки человека, стимулирующее их рост. И чем выше уровень ЛП(а), тем выше такое стимулирующее действие. При этом окисленный ЛП(а) стимулирует пролиферацию клеток сильнее, чем нативный. Существенно, что антиоксиданты пробукол (probucol) и флувастатин (fluvastatin) ингибировали окисление ЛП(а). Авторы полагают, что окисленные формы ЛП(а) более атерогенны, чем нативные. (19).
Атерогенный эффект ЛП(а) усиливается его способностью переносить окисленные фосфолипиды
Показано, что повышенные уровни ЛП(а) сильно коррелируют с повышенными концентрациями окисленных фосфолипидов, что по мнению авторов, говорит о его способности их связывать и переносить (18,20,21). Как показали недавние исследования, с частицами ЛП(а), как и с частицами Х-ЛПНП, связана ассоциированная с липопротеинами фосфолипаза А2 (ЛПА ФЛА2), основная функция которой – гидролиз окисленных фосфолипидов, которые, в свою очередь, являются медиаторами воспалительного процесса, происходящего при атеросклерозе. Повышенные уровни окисленных фосфолипидов и ЛПА ФЛА2 в плазме связаны с заболеваниями коронарных и периферических сосудов и с атеросклерозом каротиды. Как оказалось, повышенные уровни окисленных фосфолипидов преимущественно связаны с ЛП(а), что повышает его атерогенность (22). В целом, атерогенность ЛП(а) связана с его способностью:
1) активировать интегрин Мас-1 и, тем самым,
2) стимулировать привлечение воспалительных клеток к атеросклеротическим бляшкам и,
3) стимулировать образование окисленных фосфолипидов, являющихся медиаторами индукции воспаления, которые вызывают проникновение моноцитов в стенки сосудов. Однако этим проатерогенные свойства ЛП(а) далеко не исчерпываются.
ЛП(а) и прогрессирование атеросклеротических бляшек
[lib]lp-a4.gif[/lib]Согласно ретроспективным исследованиям, повышенные уровни ЛП(а), а именно 30±26 мг/дл против 14±9 мг/дл, связаны с прогрессированием бляшек в коронарных артериях, ранее не имевших стенозов (23). Выяснено, что в бляшках накапливаются преимущественно мелкие частицы ЛП(а), содержащие короткие варианты Апо(а). Обнаружилось это, когда определяли, какие именно изоформы Апо(а) и Апо В присутствуют в атеросклерозных бляшках пациентов, подвергшихся эндартерэктомии каротиды (удаление эндотелия из каротидной артерии) по поводу тяжелых стенозов. При этом уровни ЛП(а) были выше у женщин (37 мг/дл, контроль 19,3 мг/дл), чем у мужчин, в то время как концентрации Апо В у женщин были ниже. Важно, что отложения ЛП(а) в бляшках были больше, чем отложения Апо В. Более того, в бляшках обнаруживались более мелкие изоформы ЛП(а), чем в плазме. Однако у женщин с нестабильными бляшками уровни ЛП(а) были повышенными как в бляшках, так и в сыворотке (44,0 мг/дл против 22,3 мг/дл). В целом как у мужчин, так и у женщин в бляшках избирательно накапливаются более мелкие изоформы ЛП(а): соотношение мелких и крупных частицы ЛП(а) в бляшках каротиды составляло 1,2, а в сыворотке – 0,5. Подчеркнем, что эта закономерность справедлива как для женщин, так и для мужчин (24).
ЛП(а) – независимый протромоботический фактор
Показано, что аполипротеин (а), находящийся в составе ЛП(а) и имеющий домены kringle IV, гомологичные доменам плазминогена, конкурирует с плазминогеном за места связывания как на фибрине, так и на эндотелиальных клетках и, тем самым, вытесняет плазминоген из мест его связывания (25). Как уже упоминалось, плазминоген в активной форме расщепляет фибрин для растворения сгустков крови. Активируется плазминоген тканевым активатором плазминогена и активатором плазминогена урокиназного типа. А частицы ЛП(а) за счет наличия в Апо(а) доменов kringle IV:
1) ингибируют связывание плазминогена, тем самым
2) снижают образование плазмина, что, в свою очередь,
3) снижает фибринолиз, а это ведет
4) к повышенному тромбогенезу.
В целом все это способствует отложению фибрина и холестерина в местах повреждения сосудов. Более того, ЛП(а) стимулирует синтез эндотелиальными клетками активатора ингибитора плазминогена (PAI-1) и тканевого активатора плазминогена (t-PA). В итоге, все это снижает фибринолиз за счет уменьшения уровня t-PA, необходимого для активации плазминогена (26).
Кроме этого, исследования in vitro продемонстрировали, что ЛП(а) и Апо(а) связываются так же и с ингибитором внешнего пути свертывания (tissue factor pathway inhibitor – TFPI). Полагается, что ЛП(а), за счет Апо(а), связывающегося с TFPI, стимулирует тромбообразование (27).
ЛП(а) способен проникать в спинномозговую жидкость (СМЖ)
Недавно изучено содержание и размеры частиц ЛП(а) в СМЖ у пациентов с дисфункцией гематоэнцефалического барьера, как вызванной воспалительными процессами, так и не связанной с воспалениями. Оказалось, что ЛП(а) присутствовал в СМЖ у пациентов с дисфункцией гематоэнцефалического барьера независимо от механизма ее патогенеза. Полагается, что присутствие ЛП(а) в СМЖ может распространять его патогенетическое действие и на ЦНС (28).
Апо(а) – положительный (?) реактант острой фазы (ОФ) воспаления
Существенно, что Апо(а) – это белок острой фазы (ОФ) воспаления и его концентрации могут возрастать после хирургических операций, инфаркта миокарда, инсульта и других повреждений ткани. Поэтому корректно измерять ЛП(a) следует, по крайней через, 1 месяц после этих событий, если они имели место Так, уровни ЛП(а) измеряли у 100 лиц с острофазным ответом (48 пациентов с инфекциями, 25 перенесли хирургические операции, 17 пациентов с опухолями, 10 пациентов с другими патологиями) и в контрольной группе. Показано, что при ОФ уровень ЛП(а) был значительно повышен и составлял 30,0±28,4 мг/дл, против 11, 8±19,3 мг/дл (29). Данные о том, что ЛП(а) – положительный реактант ОФ, подтверждаются во многих исследованиях. Побочным эффектом бисфосфонатов, используемых при лечении злокачественной гиперкальцемии и болезни Педжета (Paget's disease of bone), является индукция ОФ. У 9 лиц (4 мужчины и 5 женщин), которым проводили инфузию бисфософнатами, как оказалось, ЛП(а), СРБ и СОЭ возрастали. Уровень ЛП(a) достигал максимума на седьмой день (30). В другой работе уровень ЛП(а) измеряли у 80 пациентов, у которых также наблюдали ОФ. Измерялись и такие белки ОФ, как гаптоглобин и альфа-1-антитрипсин. Уровень ЛП(а) в контрольной группе (40 человек) составляя 19,0 мг/дл, у пациентов с ОФ – 35,8 мг/дл. Уровни альфа-1-антитрипсина и гаптоглобина при ОФ составляли 2,709 г/л и 2,631 г/л соответственно, в контроле – 1,422 г/л и 0,956 г/л (31). После аортокоронарного шунтирования уровень ЛП(а) понижался также, как и уровни других белков ОФ (альфа-1-антитрисин, альфа-2-макроглобулин) (32).
Однако в некоторых работах были получены противоположные результаты. Так, наблюдался 41 пациент со злокачественными опухолями и последующей абдоминальной хирургией. Предоперационные уровни ЛП(а) и интерлейкина-6 (ИЛ-6) сравнивали с таковыми через 5 ч, через 24 ч и через 5 дней после операции. Обнаружено, что уровни ЛП(а) изменились так, как будто он – негативный реактант ОФ: его уровень через 24 ч после операции снизился на 30%. Более того, оказалось, что уровни ИЛ-6 были обратно пропорциональны уровням ЛП(а) (33). Аналогичные данные получены и в исследовании того, как влияет на ЛП(а) сильный острофазный ответ, вызываемый ожогами и сепсисами. Наблюдали 9 пациентов с сепсисом (неотложная терапия) и 4 пациентов с интенсивными ожогами. Во всех изученных случаях уровень ЛП(а) резко снижался, причем параллельно со снижением концентрации Х-ЛПНП, в то время как для уровней СРБ наблюдалась прямо противоположная, «зеркальная» картина. У 5 выживших пациентов значения ЛП(а) после ожогов и сепсисов были в 5-15 раз ниже, чем те, которые «восстановились» через 16-18 месяцев. Авторы заключают, что при сильном острофазном ответе ЛП(а) ведет себя как негативный реактант ОФ.(34).
Таким образом, ясно, что ЛП(а) как-то связан с ОФ, но как именно, увы, не понятно. Может быть, это зависит от размера Апо(а)? Или от остроты воспалительного процесса? И хотя в научной литературе доминирует мнение, что ЛП(а) – все же положительный реактант ОФ, к интерпретации результатов измерения ЛП(а) у пациентов с сильной ОФ следует подходить с осторожностью. Тем не менее, именно принадлежность ЛП(а) к острой фазе проливает, по мнению некоторых авторов, свет на его нормальные функции.
Для чего нужен ЛП(а)?
Прежде всего, он вообще может быть не нужен. ЛП(а) не является жизненно необходимым. Индивиды с практически нулевой или с исчезающе малой его концентрацией не имеют заметных патологий. Уровни ЛП(а) у разных индивидов могут отличаться в 1000 раз. Предполагается, что ЛП(а) ускоряет заживление ран, способствует восстановлению поврежденных тканей и поврежденных сосудов. Эта гипотеза базируется на том, что ЛП(а) – положительный реактант ОФ, на том, что он узнает большое количество рецепторов, расположенных на поверхности эндотелиальных клеток, макрофагов, фибробластов и тромбоцитов. ЛП(а) также связывается с различными компонентами стенок сосудов и субэндотелиального матрикса и повышает пролиферацию гладкомышечных клеток. Полагается, что Апо(а) принадлежит к семейству белков – факторов роста, эволюционировавшего из единого древнего предшественника, имевшего домены типа kringle (35). Более того, результаты исследований на животных показали, что продукты протеолитического расщепления плазминогена, аполипопротеина(а), и других белков, содержащих такие домены, имеют антиангиогенные и антиопухолевые свойства, как in vitro, так и in vivo. В частности, фрагменты Апо(а), образующиеся при его протеолитическом расщеплении природными протеиназами и специфическими опухолевыми редуктазами, поддерживают метастазы в покоящемся (дормантном) состоянии и уменьшают размеры первичных опухолей путем блокирования in vivo как неоваскуляризации, так и их роста, что повышает выживаемость животных, несущих первичные злокачественные опухоли человека (36,37).
Диагностическое значение повышенных уровней ЛП(а)
Эпидемиологические исследования, касающиеся клинической полезности рутинного определения в плазме уровня ЛП(а), весьма многочисленны и иногда противоречивы. Хотя большое количество исследований показало положительную связь между уровнями ЛП(а) и ССЗ (38-44), тем не менее, есть данные, что если такая связь и существует, то она очень слабая (45), а другие исследователи обнаружили, что никакой связи между уровнями ЛП(а) и ССЗ якобы вообще нет (46-51). Частично такие противоречия вызваны плохой сходимостью результатов измерений ЛП(а), проводимых различными методами. В настоящее время эта проблема решена с помощью метода иммунотурбидиметрии с латексными усилением, результаты которого от размеров аполипопротеина(а) не зависят (52,53). Другая причина противоречивости данных обусловлена гендерными различиями в уровнях ЛП(а), которые не всегда принимались во внимание, как и различия, связанные с возрастом и с расой (54,55). Ситуация к тому же осложнена ранее не известным фактом, что при хранении замороженных препаратов плазмы ЛП(а) подвержен деградации, причем в разной степени в зависимости от размера его изоформ (56,57). Все это делало корректное сравнение данных разных исследований весьма проблематичным и приводило к необходимости проведения метаанализов различных проспективных исследований.(58,59).
В итоге, благодаря успехам в стандартизации методов определения ЛП(а) и более корректной статистической обработке данных, положение о том, что повышенные уровни ЛП(а) – фактор риска сердечно–сосудистых, цереброваскулярных заболеваний, а также заболеваний периферических сосудов, считается четко установленным и общепринятым.
Повышенный уровень ЛП (a) – наиболее частое генетически опосредованное нарушение метаболизма липидов у лиц с ранними сердечно-сосудистыми заболеваниями
В ранних исследованиях обнаружено, что уровни ЛП(а) >30 мг/дл независимо от других факторов риска предсказывают наличие симптоматически и ангиографически выявляемых ССЗ, особенно у пациентов с повышенным уровнем Х-ЛПНП (60). Затем в проспективном исследовании, в котором наблюдали 1486 молодых (18 лет) мужчин было показано, что у людей, родители которых имели сердечно-сосудистые события, уровни Апо(а) значительно повышены. А у мужчин, родители которых сердечно сосудистых событий не имели, такой корреляции обнаружено не было. Сделан вывод, что родители мальчиков, у которых плазменные уровни ЛП(а) были выше 25 мг/дл, имели инфаркты миокарда в 2,5 раза чаще, чем родители мальчиков с нормальными уровнями ЛП(а). Пожалуй, это было первым убедительным указанием на то, что повышенные уровни ЛП(а) обуславливаются преимущественно генетическими факторами (61,62). В другом проспективном исследовании показано, что и у мужчин среднего возраста (40-50 лет) повышенный уровень ЛП(а) – предиктор ОИМ и смертности, независимый от других факторов риска. Генетически предопределяемые уровни ЛП(а) зависят, как выяснилось позже, также и от расы. У белых уровни ЛП(а) ниже, чем у чернокожих. Сделан вывод, что среднее значение нормального уровня ЛП(а) для мужчин – 14 мг/дл, для женщин – 15 мг/дл. Уровень более 30 мг/дл предлагается считать повышенным. Широкомасштабные популяционные исследования показали, что примерно 25% населения США имеет повышенные уровни ЛП(а) (38).
В последующем показано, что у лиц с ранними ССЗ повышенные уровни ЛП(а) связаны с предельно высоким коронарным риском только в присутствии повышенных уровней общего холестерина или с повышенным соотношением общий холестерин / Х-ЛПВП. Такой совместный эффект повышенных уровней ЛП(а) и повышения холестерина увеличивал коронарный риск на порядок по сравнению с риском, вызванным только повышением общего холестерина (63). Более того, повышенные концентрации ЛП(а) увеличивают риски, связанные не только с повышенным общим холестерином, но и риски, связанные с повышенными уровнями Х-ЛПНП и АпоВ. Что касается взаимодействия между ЛП(а) и Х-ЛПНП, то, как показано, высокий уровень ЛП(а) снижает антиатерогенный потенциал Х-ЛПВП (64).
Действительно, рост концентрации ЛП(а) еще больше увеличивает сердечно-сосудистые риски, связанные с повышенными уровнями других липидов. В проспективном исследовании, в котором 788 мужчин возрастом от 35 до 65 лет наблюдались в течение 10 лет, обнаружено, что коронарный риск у мужчин с уровнями ЛП(a) ≥20 мг/дл был в 2,7 раза выше, чем у мужчин с низкими концентрациями ЛП(a). Степень повышения «глобального» сердечно-сосудистого риска, вызванная высокими концентрациями ЛП(а), была особенно выражена у лиц с уровнем Х-ЛПНП ≥4,1 и Х-ЛПВП ≤0, 9 ммоль/л. Сделан вывод, что повышенные концентрации ЛП(а) увеличивают коронарный риск в особенности у мужчин с высокими уровнями Х-ЛПНП и низкими уровнями Х-ЛПВП (65).
Весьма принципиальны данные о связи коронарных рисков с размерами частиц ЛП(а). Уровни различных изоформ ЛП(а) определяли:
1) у 181 пациента с гиперхолестеринемией,
2) у 83 лиц с нормальными уровнями холестерина, но имевшими ССЗ,
3) у 94 лиц с нормальным холестерином и без ССЗ (контрольная группа).
Уровни общего ЛП(а) оказались сходными у лиц с гиперхолестеринемией (21,0 мг/дл, 6,6-59,23 мг/дл), причем как у имевших, так и у не имевших ССЗ (18,5 мг/дл, 25-57,25 мг/дл). Однако уровни малых изформ Апо(а) превалировали у пациентов с гиперхолестеринемией и ССЗ (55%), тогда как у лиц без ССЗ доминировали частицы с Апо(а) больших молекулярных масс (их уровень составлял 62,6%). Авторы полагают, что определение размера частиц ЛП(а) является более значимым в диагностике ССЗ у лиц с гиперхолестеринемией, чем определение только уровня ЛП(а). Именно размер частиц ЛП(а) и является независимым генетическим предиктором ССЗ у пациентов с гиперхолестеринемией (66).
ЛП(а) и прогрессирование заболеваний коронарных артерий
В проспективном исследовании с помощью ангиографии наблюдали за прогрессированием стенозов у 79 пациентов. Как оказалось, по уровням Х-ЛПНП, Х-ЛПВП и АпоВ больные с быстро прогрессирующим стенозом не отличались от пациентов без прогрессирующего стеноза. Однако повышенные уровни ЛП(а), 25 мг/дл и выше, были найдены у 14 из 21 пациента с быстро прогрессирующими заболеваниями коронарных артерий (67%) и только у 19 из 58 пациентов (33%) с не прогрессирующими заболеваниями коронарных артерий. Соответствующие средние значения ЛП(а) составляли 66 мг/дл и 13 мг/дл (67). А в недавнем исследовании у людей с ангиографически диагностированным атероматозом (12 пациентов с умеренным атероматозом, 28 – с тяжелым; 7 человек – контрольная группа) измеряли общий холестерин, триглицериды, Х-ЛПНП, Х-ЛПВП, АпоВ, АпоА-I и ЛП(а). Разница между умеренным и тяжелым атероматозом найдена только в отношении уровней ЛП(а). Остальные измеренные параметры у этих двух групп больных достоверно не отличались, уровни ЛП(а) были повышены при этом пропорционально степени тяжести атероматоза (68).
ЛП(а), ангиопластика и аортокоронарное шунтирование
Повышение уровня ЛП(а), связанное с рестенозом после ангиопластики и с прогрессированием ангиографически подтвержденных заболеваний коронарных артерий имеет серьезное прогностическое значение. Например, у 240 пациентов, перенесших баллонную ангиопластику, измеряли общий холестерин, триглицериды, Х-ЛПНП, Х-ЛПВП, АпоВ, АпоА-I и ЛП(а). Через 4-6 месяцев 49 пациентов (40%) имели рестенозы, у 143 (60%) рестенозов не наблюдалось. У пациентов с рестенозамм выявлены повышенные уровни ЛП(а). Достоверной разницы по другим измерявшимся показателям между группами пациентов, имевших и не имевших рестенозов, не обнаружено. В целом, повышенный уровень ЛП(а) – это фактор риска клинического рецидива после чрезкожной транслюминальной баллонной ангиопластики (69).
ЛП(а) предсказывает кардиориски у женщин
Хотя во многих работах полагается, что повышенные уровни ЛП(а) – это фактор кардиориска преимущественно для мужчин, недавние широкомасштабные исследования внесли ясность и в этот вопрос. В результате восьмилетних наблюдений за 32826 женщинами было зафиксировано 228 острых коронарных событий и обнаружено, что повышенные уровни ЛП(а) (≥30 мг/дл) в два раза повышают у них риск коронарных событий (44). В проспективном исследовании 27791 исходно здоровых женщин наблюдали в течение 10 лет. За этот период произошло 899 сердечно-сосудистых событий. После поправки на традиционные факторы риска, на уровни общего холестерина, Х-ЛПВП, Х-ЛПНП, на наличие или отсутствие диабета и на уровни С-реактивного белка, обнаружено, что у женщин с уровнями ЛП(а) ≥44,0 мг/дл риск развития ССЗ был в 1,47 раз выше, чем при ЛП(а) ≤3,4 мг/дл. Связь между риском развития ССЗ и повышенными уровнями ЛП(а) была выше у женщин с также повышенными уровнями Х-ЛПНП, в этом случае риск составлял 1,81-1,93 (70).
Является ли повышенный уровень ЛП(а) фактором кардиориска у пожилых?
В проспективном исследовании относительно небольшой популяции (наблюдали 343 женщины и 216 мужчин, которым было от 65 лет и более) было показано, что уровень ЛП(а) ≥30 мг/дл действительно связан со смертностью от сосудистых заболеваний (инфаркты и инсульты) (71). Однако по другим данным, повышенные уровни ЛП(а) – независимый фактор риска только для лиц среднего возраста, но не для тех, кому больше 65 лет. Наблюдали мужчин с ангиографически подтвержденным сужением коронарных артерии, из которых 108 были моложе 65 лет, а 66 – старше. Оказалось, что повышенные уровни ЛП(а) связаны с заболеваниями коронарных артерий у мужчин моложе 65 лет, но не у тех, кто старше (72).
В целом в данный момент полагается, что связь между повышенными уровнями ЛП(а) и кардиорисками снижается по мере старения. Более того, как будет специально показано ниже, у пожилых высокие уровни ЛП(а) связаны с долгожительством. В общем, рутинное определение уровней ЛП(а) для оценки кардиорисков у пожилых можно считать нецелесообразным.
ЛП(а) и цереброваскулярные заболевания
Многочисленные ранние исследования показали связь между повышенными уровнями ЛП(a) и повышенным риском ССЗ, ишемическим инсультом и заболеваниями периферических артерий (73-75). В недавних, более детальных исследованиях показано, что высокий уровень ЛП(а) и низкий уровень АпоА-I – независимый фактор риска острого инсульта. Уровни ЛП(а) и его изоформ определяли у 163 пациентов старше 70 лет, впервые перенесших ишемический (неэмболический) инсульт (контрольная группа – 166 человек). Как оказалось, у перенесших инсульт уровень ЛП(а) составлял 12,2 мг/дл, в контроле – 6,4мг/дл. Более того, у перенесших инсульт превалировали малоразмерные части Апо(а) (44,2%, в контроле 29,5%), а уровень ЛП(а) был обратно пропорционален концентрации Х-ЛПВП. Авторы полагают, что определение уровней ЛП(a) и размера его частиц позволяет определять риск ишемических инсультов независимо от других факторов риска (76). В другом исследовании повышенные уровни ЛП(а) оказались связанными с риском ишемических инсультов в зависимости от расы и пола. 14221 человек (мужчины и женщины, 3647 черных и 10574 белых), возрастом от 45 до 64 лет, исходно не страдавших ССЗ, наблюдались в течение 13,5 лет. За это время произошло 496 инсультов. Оказалось, что уровни ЛП(а) ≥30 мг/дл связаны с высоким риском инсультов у черных мужчин и женщин, у белых женщин, но не у белых мужчин (77).
Интересны результаты работы, в которой измеряли уровни ЛП(а) и плазминогена у 253 пациентов с острым ишемическим инсультом (контрольная группа – 63 человека). Обнаружено, что средний уровень ЛП(а) значительно повышен у пациентов с инфарктом мозга (20,9 мг/дл) и у пациентов с атеросклерозом большой артерии (22,0 мг/дл), контроль – 16,0 мг/дл. Более того, уровни ЛП(а) >30 мг/дл были более присущи пациентам с атеросклерозом большой артерии, чем пациентам с ишемическим инсультом. Корреляции между уровнями ЛП(а) и плазминогена не обнаружено. Сделан вывод, что повышенный уровень ЛП(а) – фактор риска ишемического инсульта, в особенности инсульта, вызванного атеросклерозом большой артерии. (78). В проспективном исследовании, результаты которого опубликованы в 2007 г., установлено, что у 100 лиц (58 мужчин, 42 женщины, от 18 до 55 лет), у которых впоследствии произошли острые инсульты, уровни ЛП(а) повышены. У мужчин с острым ишемическим инсультом средняя концентрация ЛП(а) составляла 41 мг/дл против 29 мг/дл. При этом у женщин, перенесших инсульт и у женщин, не имевших его, концентрации ЛП(а) оказались приблизительно одинаковыми. Кроме того, выяснилось, что у мужчин самой частой причиной инсульта (24,2%) был атеросклероз крупных артерий, а у женщин – атеросклероз крупных сосудов. Поражение сосудов мелкого калибра и кардиоэмболический инсульт встречались у мужчин и женщин одинаково часто. Авторы полагают, что повышенные уровни ЛП(а) связаны с риском ишемических инсультов у мужчин (возрастом 18- 55 лет), но не у женщин (79). При наблюдении 37 пациентов с первичным антифосфолипидным синдромом обнаружено, что повышенные уровни Апо(а), но не ЛП(а) предсказывали повторные цереброваскулярные инсульты. Авторы полагают, что определение у инсультных пациентов с антифосфолипидным синдромом концентрации Апо(а) целесообразно для оценки рисков повторных цереброваскулярных событий (80).
ЛП(а) при гемодиализе
О том, что при ренальных патологиях метаболизм ЛП(а) нарушен, уже говорилось. Имеют ли при этом диагностическое значение уровни ЛП(а)? Хорошо известно, что у пациентов, подвергающихся заместительной ренальной терапии, весьма часто встречается дислипидемия, связанная с повышением уровней всех проатрогенных липидов, содержащих АпоВ, и снижением антиатерогенного Х-ЛПВП. Патологическая картина еще более усугубляется гемодиализом и такими сопутствующими заболеваниями как диабет. Более того, у пациентов, находящихся на терминальных стадиях ренальных заболеваний, весьма часто наблюдаются высокие уровни окисленных Х-ЛПНП и ЛП(а) (81). Как указывалось также, основными факторами, повышающими концентрацию ЛП(а) являются главным образом наследственность, ренальные патологии и, весьма похоже, острофазный ответ. Уровни ЛП(а) и ИЛ-6 измеряли у 60 пациентов с ОФ (СОЭ 50 мм/час), у 60 пациентов, страдавших терминальными стадиями почечных заболеваний и находящихся на гемодиализе более 6 месяцев (СРБ <4,0 мг/л), контрольная группа 60 человек. Концентрации ЛП(а) составляли (мг/дл) в контрольной группе – 22,2 (10,3- 36,4), у пациентов с ренальными заболеваниями – 51,1 (30,8-75,5), у больных с ОФ – 54,6 (23,4-74,7), уровни ИЛ-6 были соответственно (пг/мл) в контроле – 1,0 (0,7-1, ), у почечных больных – 2,1 (1,4-3,3), у пациентов с ОФ – 26,2 (15,2-35,6). Хотя концентрация ИЛ-6, которая повышала синтез ЛП(а), была выше у пациентов, находящихся на гемодиализе, чем у больных с ОФ, разницы в повышенных уровнях ЛП(a) между этими группами не обнаружено. Таким образом, значительное повышение уровней ЛП(а) у ренальных больных вызвано не индукцией острой фазы, а снижением его катаболизма (82). Как известно, гемодиализ вызывает ОФ и повышает уровень СРБ (83). С помощью применения стабильных изотопов показано, что при гемодиализе действительно ниже уровень катаболизма ЛП(а), в то время как уровни синтеза (секреции) ЛП(а) при гемодиализе сходны с таковыми в контрольной группе. Это еще раз свидетельствует о том, что при гемодиализе повышение плазменного уровня ЛП(а) вызвано уменьшением его катаболизма в почках, но не повышением его синтеза в печени (84).
Тем не менее, повышение при гемодиализе уровней ЛП(а) имеет серьезное прогностическое значение. Было проведено проспективное исследование 833 пациентов, подвергавшихся гемодиализу. Измеряли как уровни ЛП(а), так и размер Апо(а). Учитывались последующие случаи фатальных и нефатальных инфарктов миокарда, цереброваскулярные события, эндатероктомия, периферческая реваскуляризация, гангрена, ампутации конечностей. Как оказалось, высокие после гемодиализа уровни ЛП(а) и преимущественное содержание малых изоформ ЛП(а) преимущественно связаны с последующими сердечно-сосудистыми событиями, при этом малые размеры изоформ Апо(а) имели более сильные предикторные характеристики, чем повышенные уровни ЛП(а). (85). Но влияет ли тип диализа на липидный профиль, в особенности, на уровни ЛП(а)? Чтобы ответить на этот вопрос, у 40 пациентов, находящихся на гемодиализе (ГД), и у 69 больных, подвергавшихся перитонеальному гемодиализу (ПГ), определяли общий холестерин, Х-ЛПНП, Х-ЛПВП, триглицериды (ТГ) АпоА, АпоВ и ЛП(а). Пациенты, принимавшие статины в течение 6 месяцев перед исследованием, в число наблюдаемых не входили. Как оказалось, уровни указанных показателей при ГД и ПГ были сходными. Отмечено повышение уровней ЛП(а) у обеих групп пациентов. Оно составляло при ГД 43,1±40 мг/дл, а при ПГ – 46,0±42,7 (86). Отметим также, что у пациентов, находящихся на гемодиализе, с повышенными уровнями ЛП(а) связаны также и заболевания периферических артерий.
Таким образом, гемодиализ снижает катаболизм ЛП(а), что значительно повышает риск сосудистых событий.
ЛП(а) при ренальных патологиях
Как известно, при нефротическом синдроме весьма часто повышены все типы атерогенных липопротеинов, содержащих аполипротеин В – Х-ЛПОНП, Х-ЛППП, Х-ЛПНП и ЛП(а). Уровни Х-ЛПВП при этом или не изменяются, или слегка снижены. Одновременно повышаются показатели соотношений холестерин / триглицериды и фосфолипиды / белки. Происходят также большие изменения в концентрациях аполипротеинов A-I, A-IV, B, C и E. Таким образом, при нефротическом синдроме нарушается катаболизм липопротеинов, в особенности катаболизм ЛП(а), который в норме должен проходить именно в почках. Однако большое внимание, которое уделяется участию ЛП(а) в ренальных патологиях, обусловлено не только этим. Оказывается, с ренальными патологиями сильно связаны именно мелкие изформы ЛП(а) (88,89). Может быть, именно они являются причиной некоторых почечных патологий?
У 47 пациентов с первичными ренальными заболеваниями и у 15 с диабетической нефропатией измеряли как уровни ЛП(а), так и размер Апо(а). У больных с нефротическим синдромом уровни ЛП(а) составляли 69±10 мг/дл, против 18±2 в контрольной группе. Уровни ЛП(а) коррелировали с концентрациями общего холестерина, и Х-ЛПНП и не коррелировали с креатинином, альбумином и протеинурией. У ренальных больных превалировали мелкие изоформы ЛП(а). Весьма существенно, что у 9 больных после ремиссии, вызванной иммуносупрессантами, уровни ЛП(а) существенно снизились – с 90±15 до 31±8 мг/дл. Поскольку ремиссия нефротического синдрома приводила к снижению ЛП(а), авторы полагают, что нефротический синдром действительно приводит к повышению ЛП(а) (9).
По-видимому, измерение уровней ЛП(а) при ренальных патологиях, а также до и после гемодиализа позволяет оценить риск последующих сосудистых событий. Итак, повышение ЛП(а) – это результат нарушения функции почек. Являются повышенные уровни ЛП(а) при диабете его результатом или, по крайней мере, одной из его причин? К сожалению, это не ясно.
ЛП(а) и сахарный диабет первого типа
Действительно, уровни ЛП(а) у детей и взрослых с сахарным диабетом 1 типа (СД1) значительно повышены и составляли 20,1±11,7 мг/дл, а в контрольной группе – 9,8±2,9 мг/дл. (90). Проспективное исследование 429 человек показало, что при СД1 уровни ЛП(а) выше 30 мг/дл связаны с удвоенным риском сердечно-сосудистых осложнений, включавших заболевания коронарных и периферических артерий, а также цереброваскулярные заболевания. При этом на эту корреляцию не влияли повышенные уровни Х-ЛПНП, ни пониженные концентрации Х-ЛПВП. (91).
ЛП(а) при сахарном диабете второго типа
Уровень ЛП(а) у пациентов с СД2 составил 23,6±15,7 мг/дл, в контрольной группе – 17,2±11,6 (92). При исследовании 587 пациентов с СД2 обнаружилась положительная корреляция между повышенными уровнями ЛП(а) (>20 мг/дл) и показателями толщины интима-медиа, свидетельствовавшими об атеросклерозе сонных артерий (>1,1 мм) (93). Интересны результаты исследования связи полиморфизма ЛП(а) с бессимптомными, ангиографически выявляемыми ССЗ у 1323 больных с СД2. Выяснилось, что у пациентов с выявленными ССЗ уровни ЛП(а) составляли 21,7±17,7 мг/дл, у больных без ССЗ – 15,2±19,0. Изформы ЛП(а) у пациентов с ССЗ были более мелкими. Авторы полагают, что при СД2 повышенные уровни ЛП(а), сопряженные с его мелкими изоформами – предиктор ССЗ (94). В своей следующей работе эти же авторы пытались установить связь между частотой рестенозов после имплантации внутрикоронарных стентов Palmaz-Schatz и уровнями ЛП(а) у 102 больных СД2. Наблюдения проводили в течение 6 месяцев после стентирования, 7 больных скончались. Из 95 больных рестенозы наблюдались у 37 (38,9%) и отсутствовали у 58 пациентов (61,1%). Уровни ЛП(а) были выше в группе с рестенозами (25,1±14,4 мг/дл), чем в группе без рестенозов (21,3±14,6 мг/дл). но эта разница была статистически не достоверна. И хотя в группе с рестенозами малые изофоромы ЛП(а) встречались с частотой 75,7%, а в группе без рестенозов – 55,1%, авторы полагают, что повышенные уровни ЛП(а) и малые его изофрмы вряд ли могут быть предикторами рестенозов у пациентов с СД2 (95).
Особо отметим исследования, в которых связи между уровнями ЛП(а) и СД2 не обнаружено При изучении 86 пациентов с СД2, но без ССЗ (в контрольной группе 44 человека) не выявлено достоверных различий по уровням общего холестерина, Х-ЛПНП и ЛП(а), однако обнаружена положительная связь между уровнями ЛП(а) и пролиферативной диабетической ретинопатией. Авторы полагают, что хотя СД2 и не повышает уровни ЛП(а), его повышенные концентрации у таких пациентов – фактор высокого риска ретинопатии (96). В другом исследовании наблюдались 62 пациента с СД2 и 67 их ближайших нормогликемических родственников. Контрольная группа – 45 лиц без случаев диабета в семейной истории. Дислипидемия (высокие уровни триглицеридов и низкие Х-ЛПВП) обнаружена у диабетиков и у их родственников. Разницы в уровнях общего холестерина между тремя группами не выявлено. Достоверных отличий в уровнях ЛП(а) между этими тремя группами также не найдено. Однако обнаружена положительная корреляция между уровнями ЛП(а) у диабетиков и их потомков, что, по мнению авторов, указывает на генетическую детерминированность уровней ЛП(а) при СД2 (97). Отметим, что генетическая детерминированность уровней ЛП(а) имеет место не только при СД2, но практически всегда.
Совершенно неожиданными оказался результат недавнего исследования 557 пациентов, страдающих заболеваниями коронарных артерий, среди которых были и больные СД2. Всем этим больным делали коронарную ангиографию и затем наблюдали 4 года. Оказалось, что у 136 больных, страдавших СД2, уровни ЛП(а) были значительно ниже, чем у не-диабетиков – 11 (0,8-30) и 16 (0,8-51) мг/дл соответственно. Проспективное наблюдение показало, что ЛП(а) – сильный и независимый предиктор ССЗ у лиц, не страдающих СД2. Причины, приводящие при СД2 к понижению уровней ЛП(а), авторам не ясны (98).
Складывается впечатление, что при СД уровни ЛП(а) весьма часто могут быть повышенными, однако приводит ли СД2 к повышению ЛП(а), или ЛП(а) может как-то участвовать в возникновении и развитии СД2 – ясности нет. Но то, что повышенный ЛП(а) при СД2 весьма связан с риском диабетической ретинопатии – сомнений, похоже, не вызывает.
ЛП(а) – фактор риска ретинопатии при СД2
То, что уровень ЛП(а) – это независимый от других факторов риска индикатор риска диабетической ретинопатии у пожилых мужчин с СД2, показано достаточно давно (92, 99). Так, уровни ЛП(а) у пациентов с СД2 без ретинопатии составляли 23,6±15,7 мг/дл, в контроле – 17,2±11,6 мг/дл. Однако у пациентов с ретинопатией – 25,0±14,4 мг/дл, у больных с пролиферативной ретинопатией – 29,4±16,2 мг/дл (100). Детальные исследования, включавшие определение концентраций ЛП(а) и размеров его частиц, выявили существенные закономерности. Чем выше тяжесть ретинопатии (простая, пре-пролиферативная, пролиферативная), тем выше уровень ЛП(а) и тем меньше размер его частиц (101). Весьма впечатляют опубликованные в 2007 году данные о сравнении уровней ЛП(а) у 100 пациентов с СД2 и ретинопатиями и у 100 пациентов с СД2, но без таковой. Средний статистически достоверный уровень ЛП(а) у пациентов с ретинопатией составлял 68,5 мг/дл, без ретинопатии – 25,1 мг/дл. При непролиферативной ретинопатии ЛП(а) был 63,7 мг/дл, а при пролиферативной – 104,1! (102).
Было высказано предположение, что при СД2 повышенные концентрации ЛП(а) могут вызывать окклюзию капилляров сетчатки (103). Действительно, частицы ЛП(а) имеют тенденцию агрегировать, и чем меньше их размер, тем выше их способность к агрегации и васкулярной окклюзии. Показано, в частности, что при закупорке артерий сетчатки уровни ЛП(а) повышены (104, 105).
ЛП(а), СД2 и микроваскулярные заболевания
В недавнем исследовании 213 пациентов с СД2 и заболеваниями периферических артерий обнаружены уровни ЛП(а), составлявшие в среднем 76 мг/дл, в контроле (213 больных с СД2, но без указанного осложнения) – 47 мг/дл. При этом у больных с осложнениями доля частиц ЛП(а) малого размера составляла 41%, в контроле – 26%. После соответствующих поправок сделан вывод, что уровень ЛП(а) выше, чем 19,5 мг/дл, и доминирование его мелких частиц – предиктор заболеваний периферических артерий при СД2 (106).
ЛП(а) – предиктор смертности при СД2, осложненном заболеваниями периферических артерий
Действительно, при наблюдении 700 пациентов (средний возраст 73 года), страдавших заболеваниями периферических артерий, найдено, что при среднем уровне ЛП(а), равном 36 мг/дл, и инсулинзависимом СД2, риск смертности возрастает в 3 раза по сравнению с таковым у больных с инсулиннезависимым СД2, или по сравнению с лицами, не имеющими СД. При уровнях ЛП(а) ниже 36 мг/дл СД2 не был сопряжен с повышенным риском смертности. Авторы полагают, что у пациентов с инсулинзависимым СД2 и заболеваниями периферических артерий при уровнях ЛП(а) выше 36 мг/дл сильно повышен риск смертности. У пациентов с инсулиннезависимым диабетом СД2 и уровнем ЛП(а), равным 36 мг/дл, риск смертности такой же, как у пациентов с заболеваниями периферических артерий, но без диабета (107)
ЛП(а) – индикатор ригидности артерий при СД2
Оказывается, что скорость распространения пульсовой волны аорты у пожилых пациентов с СД2 (65 лет и старше) положительно коррелирует с уровнями ЛП(а). Отмечена также и положительная связь между уровнями ЛП(а), фибриногена, сиаловых кислот, аполипопротеина В и показателями соотношений АпоВ/АпоА-I. Однако корреляция между уровнями ЛП(а) и скоростью распространения пульсовой волны аорты не зависела ни от возраста, ни от пола, ни от уровня гликированного гемоглобина, ни от уровня мочевой кислоты в плазме, ни от диабетической нефропатии, ни от терапии препаратами, направленными на снижение липидов. Полагается, что повышенный уровень ЛП(а) – независимый индикатор ригидности аорты у пожилых пациентов, страдающих СД2. (108).
ЛП(а) и рак
О возможной протективной роли ЛП(а) в развитии злокачественных новообразований уже говорилось. Как известно, без достаточного высокого уровня ангиогенеза злокачественные клетки не способны пролиферировать до клинически заметных опухолей и затем метастазировать. Ангиостатины и белки, связанные с ними – это семейство специфических ингибиторов ангиогенеза, в список которых входят плазминоген и ЛП(а). Антиангиогенная активность этих двух белков обеспечивается доменами kringle. Апо(а) имеет один домен kringle V и от 12 до 51 доменов kringle IV. Опыты на лабораторных животных показали, продукты расщепления Апо(а) проявляют антиангиогенные и противоопухолевые свойства как in vitro,так и in vivo (109). Данные об изменении уровней ЛП(а) при злокачественных заболеваниях неизвестны.
Действительно ли ЛП(а) может оказывать ангиостатический эффект при развитии злокачественных новообразований, также не известно, но разработка на основе Апо(а) лекарственных препаратов, предназначенных для блокирования ангиогенеза, по некоторым данным, уже интенсивно ведутся.
ЛП(а) в педиатрии
При изучении уровней ЛП(а) в популяции из 2010 детей 8-12 лет было установлено, что у них уровни ЛП(а) такие же, как и у взрослых. Около 20% детей имели ЛП(a) выше 30,0 мг/дл, что характерно и для популяций взрослых. Повышенные уровни ЛП(a) наблюдаются у детей с ожирением, с СД1, с заболеваниями почек, с гиперхолестеринемией и сопряжены с риском ССЗ (110). При СД1 у детей 8-11 лет, как и у взрослых, уровни Х-ЛПНП и ЛП(а) были повышены и составляли (как у взрослых, так и у детей) 113,2±26,0 мг/дл Х-ЛПНП и 20,1±11,7 мг/дл ЛП(а) соответственно (в контрольных группах – 90,4±14,3 мг/дл и 9, 8±2, 9 мг/дл). Уровни Х-ЛПВП, общего холестерина и триглицеридов были сходны с контрольными показателями (90).
Повышены уровни ЛП(а) и у детей с ожирением. Так, измерения ЛП(а) у 837 страдающих ожирением детей препубертатного возраста (442 девочки, 395 мальчиков 6-8 лет) показали, что уровни ЛП(а) >30 мг/дл являются фактором риска ССЗ даже после поправки на традиционные факторы риска, на случаи ССЗ в семейной истории и на коронарные риски у родственников не старше 50 лет. В целом показано, что у детей с ожирением и со случаями ССЗ в семейной истории уровни ЛП(а) самые высокие – 32,07±1,2 мг/дл (у детей, не имевших избыточного веса, но имевших случаи ССЗ в семейной истории – 27,19±0,8 мг/дл). Обе указанные группы детей имели уровни ЛП(а) более высокие, чем у детей без ожирения и без ССЗ в семейной истории (111).
Уровень ЛП(а) может быть повышенным и у детей, у которых имелись нарушения внутриутробного развития и/или у которых при рождении был пониженным вес. Так, при сравнивнении уровней ЛП(а) у 50 новорожденных, имевших пониженный вес, и у нормальных новорожденных обнаружилось, что у детей с пониженным весом уровни ЛП(а) были 22,3±22,1 мг/дл, а в норме – 10,9±7,6 мг/дл. В дальнейшем, уже в подростковом возрасте, у 14 из 50 детей, родившихся с пониженным весом, и только у 1 из 21 детей контрольной группы уровни ЛП(а) были повышены >30 мг/дл. Авторы полагают, что нарушения развития плода может повлиять на уровни ЛП(а) в дальнейшей жизни (112). В другом исследовании при изучении уровней ЛП(а) в сыворотке 666 белых и чернокожих новорожденных со сниженным весом обнаружена закономерность, согласно которой уровни ЛП(а) повышались с уменьшением веса новорожденных. При этом у чернокожих новорожденных уровни ЛП(а) были выше (113).
При нефротическом синдроме у детей повышенные (>30 мг/дл) уровни ЛП(а) связаны преимущественно с гипоальбуминемией, При ремиссии заболевания уровни ЛП(а) снижаются (114,115).
Является ли повышенный уровень ЛП(а) фактором риска тромобоэмболических заболеваний вен у детей? В проспективном исследовании, включавшем 186 детей, найдено, что уровни ЛП(а) >30 мг/дл – фактор риска тромбоэмболии вен в детстве. Авторы полагают, что определение ЛП(а) должно быть включено в скрининг казуативных факторов у детей с троэмболитическими событиями вен (116).
ЛП(а) и долгожительство
Общепринято, что уровни ЛП(а) выше 35 мг/дл связаны с риском ССЗ и ишемических инсультов и, как результат, с повышенной смертностью. С другой стороны, давно известно, что у весьма пожилых лиц повышенные уровни ЛП(а) связаны с долгожительством. Это доказано многочисленными эпидемиологическими данными, согласно которым у лиц, доживших до 100 лет, преимущественно высокие уровни ЛП(а). Этот парадокс долгое время не давал покоя исследователям, тщетно пытавшимся совместить эти взаимоисключающие факты, и даже назвавшим ЛП(а) «иллюзорным фактором кардиоваскулярного риска» (1). Действительно, у 102 лиц возрастом 83 лет и старше (не имевших признаков физических и ментальных нарушений) уровни ЛП(а) оказались выше, чем в среднем популяции (117). Неожиданно также обнаружилось, что у лиц столетнего возраста снижены уровни Х-ЛПНП (103 против 115 мг/дл), но повышены уровни ЛП(а) (17,5 против 4,5 мг/дл) При этом большая часть долгожителей имело уровни ЛП(а) >20 мг/дл. (118). У 109 лиц, средний возраст которых составлял 101,5±2,4 года (возраст контрольной группы 39,4±7,2 лет) уровни ЛП(а) были соответственно 33,0±42,0 и 22,0±27,0 мг/дл. У пожилых лиц превалировали мелкие изоформы ЛП(а) (119). В среднем до 100 лет доживает 1 человек из 10000 (120). Поэтому навряд ли стоит рассматривать повышенные при рождении уровни ЛП(а) как предиктор долгой жизни, скорее, наоборот.
У кого и когда следует измерять ЛП(а)
Прежде всего следует помнить, что при прямом определении Х-ЛПНП и иммунотурбидиметрическом измерении ApoB в результаты измерений входят соответственно и концентрации ЛП(а) и Апо(а). При расчетном определении Х-ЛПНП в результат также входят и концентрации ЛП(а) (121). Поэтому при весьма высоких уровнях Х-ЛПНП и ApoB целесообразно определять, какой вклад в них вносит генетически опосредованное повышение концентрации высокоатерогенного и протромботического ЛП(а) и Апо(а). Это принципиально для выбора правильной и экономически оправданной терапии.
В целом, ЛП(а) – это фактор риска и предиктор:
– наследственной предрасположенности к сердечно-сосудистым и микрососудистым заболеваниям,
– генетически опосредованных острых коронарных событий,
– генетически опосредованных ишемических инсультов.
Самое важное в измерении концентрации ЛП(а) в том, что его результат может указывать на генетический риск будущих сердечно-сосудистых событий у лиц, в данный момент практически здоровых. Тем не менее, несмотря на то, что существует весьма достоверная и высокая связь между уровнями ЛП(а) и риском ССЗ, измерение ЛП(а) для тотального скрининга на генетическую предрасположенность к ССЗ не оправдано.
Измерять уровни ЛП(а) следует:
– у пациентов с ранними случаями ССЗ,
– у тех, у кого в семейной истории часты случаи ССЗ (подозрение на генетическую предрасположенность),
– у тех, кому поставлен диагноз ССЗ и у кого нет традиционных факторов риска,
– у тех, у кого гиперхолестеринемия не снижается при терапии статинами,
– у пациентов с ренальными заболеваниями,
– у тех, кому назначена ангиопластика,
– у тех, кому назначено аортокоронарное шунтирование.
– при СД 1 и 2 типа.
Референсные значения ЛП(а):
Целевой уровень <14 мг/дл
Пограничный риск: 14-30 мг/дл
Высокий риск: 31-50 мг/дл
Очень высокий риск: >50 мг/дл (59)
Подробная информация о иммунотурбидиметрическом измерении концентрации ЛП(а) дана в монографии «Турбидиметрия в лабораторной практике», авторы Долгов В.В., Шевченко О.П., Шарышев А.А., Бондарь В.А. (122, стр.136-138).
И еще одно важное положение: из-за того, что уровни ЛП(а) предопределяются генетически, понизить их практически невозможно ни изменением диеты, ни снижением веса, ни обычно применяемыми препаратами (статинами). Некоторый положительный эффект был отмечен при применении никотиновой кислоты и гормонозаместительной терапии, но эти данные нуждаются в серьезном подтверждении. Препараты, снижающие уровни ЛП(а), пока не известны, поэтому неизвестно, приведет ли снижение уровней ЛП(а) к снижению кардиорисков (7).
Апо(а) состоит из неактивного протеазного домена, одного домена kringle V и разного количества доменов kringle IV. У разных индивидов в гене, кодирующем Апо(а), может быть разное (от 12 до 51) количество фрагментов ДНК, кодирующих домен Апо(а). Количество доменов «kringle» в Апо(а), таким образом, предопределяется генетически и может варьировать от 12 до 51. В результате в популяции наблюдается значительный полиморфизм и по размеру белка, и по размеру частиц ЛП(а). И поэтому молекулярная масса белка Апо(а) у разных лиц может составлять от ~280 до 800 кДа; сейчас известны 34 изоформы ЛП(а).
В Апо(а) домены kringle организованы в особый белковый «мотив», состоящий из трех петлевидных структур, стабилизированных тремя дисульфидными связями. Такой «мотив» содержится также в большом количестве белков, кодируемых генами семейства протромбинов, включающих протромбин, плазминоген, фактор роста гепатоцитов, урокиназу, фактор XII, тканевой активатор плазминогена (см. обзоры 1-4). Напомним, что плазминоген – это предшественник (профермент) плазмина, основного фермента, расщепляющего фибриновые сгустки. Как неожиданно оказалось, размер аполипопротеина(а) определяет концентрацию ЛП(а) в плазме.
Чем меньше размер Апо(а), тем выше уровень ЛП(а)
Действительно, как установлено во многих исследованиях, чем меньше размер Апо(а), т.е.. чем меньше в нем доменов «kringle IV», тем выше уровень ЛП(а) в плазме и наоборот, чем длиннее молекула Апо(а) – тем меньше концентрация ЛП(а). В целом, уровень синтеза Апо(а) определяется тем, как быстро секретируются его изоформы. Меньшие изоформы Апо(а) секретируется быстрее и поэтому уровень ЛП(a) в плазме обратно пропорционален размеру Апо(а) (5,6).
Таким образом, уровень ЛП(а) в крови определяется генетически – длиной гена, кодирующего апо(а). Как указывалось, в человеческой популяции существует много аллелей (различных вариантов) гена Апо(а), которые кодируют разное количество доменов kringle IV. В общем, концентрация ЛП(а) у разных лиц может находиться в диапазоне от <0,1 до >200 мг/дл и варьировать в 1000 раз.
(На рисунке – распределение уровней ЛП(а) в популяции. Чем выше уровни ЛП(а), тем у меньшего количества лиц они встречаются.)
Нормальными считаются уровни ЛП(а) <14 мг/дл. Но разные аллели гена Апо(а) отличаются не только по количеству участков, кодирующих домены kringle IV, но и по нуклеотидным последовательностям этих доменов. Иначе говоря, разным может быть не только количество доменов, но и их «качество». На данный момент обнаружено около 100 аллелей гена Апо(а).
В состав ЛП(а), как говорилось, входят Х-ЛПНП и его центральный аполипопротеин В. Влияют ли уровни этих компонентов ЛП(а) на его концентрацию? Оказалось, что влияют, но крайне несущественно, максимум, на 10%. В целом, общепринято, что уровень ЛП(а) в плазме более чем на 90% определяется генетически и зависит в основном от скорости биосинтеза Апо(а), обратно пропорционально зависящей от размера Апо(а). Начиная с раннего детства концентрация ЛП(a) возрастает, достигает плато к зрелости и остается потом практически неизменной. Дальнейшее повышение уровня ЛП(а) наблюдается только у женщин в постменопаузе.
В отличие от большинства липидных факторов риска, риск, связанный с повышенными уровнями ЛП(а), не зависит ни от возраста, ни от пола, ни от диеты, ни от условий жизни (4,6,7). Однако, как оказалось, факторы, способные повышать уровень ЛП(а), все же существуют. Как говорилось, катаболизм ЛП(а) происходит в почках.
Ренальные патологии повышают уровень ЛП(а) из-за сниженного катаболизм его частиц
Обнаружено что у лиц, страдающих хронической почечной недостаточностью, нефротическим синдромом и диабетической нефропатией, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе, уровни ЛП(а) значительно повышены Так, при нефротическом синдроме уровень ЛП(а).значительно выше (69,1 мг/дл), чем в контрольной группе (18,2 мг/дл). Закономерно, что при ремиссии нефротического синдрома уровни ЛП(а) понижались (8,9).
Более поздние измерения подтвердили эту картину. При почечных заболеваниях из-за нарушений катаболизма ЛП(а) его концентрации могут возрастать почти в 5 раз и достигать 100 мг/дл. При снижении скорости клубочковой фильтрации менее 70 мл/мин, уровень ЛП(а) возрастает еще больше. А у больных с нефропатиями повышенные уровни ЛП(а) и, особенно, его окисленные формы (о них – см. ниже), стимулируют образование свободных радикалов кислорода и, тем самым, усугубляют прогрессирование хронической почечной недостаточности (7,10). Еще в ранних наблюдениях было обнаружено. что к повышению уровней ЛП(а) приводит гемодиализ. Это подтверждено и в недавнем исследовании, когда у 30 пациентов, находящихся на гемодиализе, измеряли уровни маркеров атеросклероза, а именно: АпоА, АпоВ, ЛП(a), С-реактивного белка и гомоцистеина. Обнаружены следующие их концентрации (пациенты, контрольная группа): гомоцистеин: 41,9±19,4 и 9,3±3,5 микромоль/л; ЛП(а): 32,5±31,5 и 13,0±9,7 мг/дл, hs-СРБ 3,78±3,21 и 2,07±1,67 мг/л; Апо А/Апо В – 1,46±0,6 и 1,80±0,9; общий холестерин 3,56±0,7 и 4,39±0,5 ммоль/л; триглицериды:1,44±0,5 и 0,85±0,5 ммоль/л (11).
В общем, считается твердо установленным, что повышение уровней ЛП(а) при почечных патологиях действительно вызывается нарушением функции почек. Но могут быть и другие случаи, когда к нефропатиям приводят исходно повышенные уровни ЛП(а), а не наоборот. Это обнаружилось, когда наблюдали пациентов с недиабетическим нефротическим синдромом, у которых уровень ЛП(а) был в среднем 60,4 мг/дл (в контроле – 20,0 мг/дл). Однако, что принципиально, у пациентов с нефротическим синдромом доминировали частицы ЛП(а) меньшего размера (35,7%), в контрольной группе малых частиц ЛП(а) было 24,8%. Это, по мнению авторов, свидетельствует о значительной генетической детерминированности нефротического синдрома, ведь размеры Апо(а) определяются размерами его гена (12).
Физиология ЛП(а)
Несмотря на десятилетия упорных исследований, нормальная физиологическая роль ЛП(а) до сих пор точно не выяснена. Полагается, что ЛП(a) или как-то участвует в метаболизме холестеринов и триглицеридов (ибо похож на Х-ЛПНП), или принимает какое-то участие в процессах коагуляции, ибо Апо(а) похож на плазминоген. Или и то и другое вместе. Что касается патофизиологической роли, то в этом вопросе ясности больше. ЛП(а) может вызывать сердечно-сосудистые заболевания за счет проатерогенного характера, присущего Х-ЛПНП, и стимулировать тромбобразование за счет протромботических свойств аполипопротеина Апо(а). Убедительно показано и то и другое. ЛП(а) действительно присутствует в атеросклеротических бляшках и принимает участие в тромботических событиях, которые там происходят. Присутствие это связано с повышенными концентрациями ЛП(а) а они, в свою очередь, определяются особенностями гена, кодирующего аполипопротеин(а) (1-6,13,14).
Проатерогенная активность ЛП(а)
То, что повышенные уровни ЛП(а) связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), убедительно показано, по крайне мере, в 18 проспективных исследованиях. Многочисленные данные свидетельствуют о том, что высокий уровень ЛП(а) – независимый фактор риска атерогенеза и тромбогенеза. Согласно мнению Американской кардиологической ассоциации (American Heart Association), повышенные уровни ЛП(а) повышают риск острых коронарных событий на 70% (1-6,13-15). Вот как можно кратко суммировать результат многолетних исследований «патогенетических» свойств ЛП(а):
1) ЛП(а) имеет большое сродство к фибронектину и образует комплексы с протеоглюканами и глюкозаминоглюканами экстрацеллюлярного матрикса;
2) это приводит к избирательному накоплению ЛП(а) в стенках сосудов и к индукции воспалительного процесса;
3) более того, ЛП(а) – это адгезивный субстрат для моноцитов и активирует воспалительные клетки за счет взаимодействия с интегрином бета 2 – Mac-1. Напомним, что интегрины – это трансмембранные гликопротеины, функционирующие как клеточно-субстратные, так и межклеточные адгезивные рецепторы, которые связывают клетки с их средой;
4) взаимодействие между интегрином Мас-1 и ЛП(а) усиливается в присутствии повышенных уровней гомоцистеина;
5) в результате взаимодействия между ЛП(а) и Мас-1 происходит активация фактора транскрипции, который, в свою очередь, активирует экспрессию генов, вовлеченных в индукцию воспалительного процесса и экспрессию протромбического тканевого фактора (тканевой тромбопластин, фактор III) (16).
Более того, ЛП(а), так же, как и Х-ЛПНП, весьма чувствителен к окислительным процессам. А фагоцитоз окисленных форм ЛП(а) и Х-ЛПНП ведет к накоплению пенистых клеток и атеросклеротических бляшек. Показано, что повышенные соотношения окисленные фосфолипиды / Апо В и окисленные фосфолипиды / ЛП(а) связаны с заболеваниями коронарных артерий (17,18). Обнаружено также митогенное действие ЛП(а) на гладкомышечные клетки человека, стимулирующее их рост. И чем выше уровень ЛП(а), тем выше такое стимулирующее действие. При этом окисленный ЛП(а) стимулирует пролиферацию клеток сильнее, чем нативный. Существенно, что антиоксиданты пробукол (probucol) и флувастатин (fluvastatin) ингибировали окисление ЛП(а). Авторы полагают, что окисленные формы ЛП(а) более атерогенны, чем нативные. (19).
Атерогенный эффект ЛП(а) усиливается его способностью переносить окисленные фосфолипиды
Показано, что повышенные уровни ЛП(а) сильно коррелируют с повышенными концентрациями окисленных фосфолипидов, что по мнению авторов, говорит о его способности их связывать и переносить (18,20,21). Как показали недавние исследования, с частицами ЛП(а), как и с частицами Х-ЛПНП, связана ассоциированная с липопротеинами фосфолипаза А2 (ЛПА ФЛА2), основная функция которой – гидролиз окисленных фосфолипидов, которые, в свою очередь, являются медиаторами воспалительного процесса, происходящего при атеросклерозе. Повышенные уровни окисленных фосфолипидов и ЛПА ФЛА2 в плазме связаны с заболеваниями коронарных и периферических сосудов и с атеросклерозом каротиды. Как оказалось, повышенные уровни окисленных фосфолипидов преимущественно связаны с ЛП(а), что повышает его атерогенность (22). В целом, атерогенность ЛП(а) связана с его способностью:
1) активировать интегрин Мас-1 и, тем самым,
2) стимулировать привлечение воспалительных клеток к атеросклеротическим бляшкам и,
3) стимулировать образование окисленных фосфолипидов, являющихся медиаторами индукции воспаления, которые вызывают проникновение моноцитов в стенки сосудов. Однако этим проатерогенные свойства ЛП(а) далеко не исчерпываются.
ЛП(а) и прогрессирование атеросклеротических бляшек
[lib]lp-a4.gif[/lib]Согласно ретроспективным исследованиям, повышенные уровни ЛП(а), а именно 30±26 мг/дл против 14±9 мг/дл, связаны с прогрессированием бляшек в коронарных артериях, ранее не имевших стенозов (23). Выяснено, что в бляшках накапливаются преимущественно мелкие частицы ЛП(а), содержащие короткие варианты Апо(а). Обнаружилось это, когда определяли, какие именно изоформы Апо(а) и Апо В присутствуют в атеросклерозных бляшках пациентов, подвергшихся эндартерэктомии каротиды (удаление эндотелия из каротидной артерии) по поводу тяжелых стенозов. При этом уровни ЛП(а) были выше у женщин (37 мг/дл, контроль 19,3 мг/дл), чем у мужчин, в то время как концентрации Апо В у женщин были ниже. Важно, что отложения ЛП(а) в бляшках были больше, чем отложения Апо В. Более того, в бляшках обнаруживались более мелкие изоформы ЛП(а), чем в плазме. Однако у женщин с нестабильными бляшками уровни ЛП(а) были повышенными как в бляшках, так и в сыворотке (44,0 мг/дл против 22,3 мг/дл). В целом как у мужчин, так и у женщин в бляшках избирательно накапливаются более мелкие изоформы ЛП(а): соотношение мелких и крупных частицы ЛП(а) в бляшках каротиды составляло 1,2, а в сыворотке – 0,5. Подчеркнем, что эта закономерность справедлива как для женщин, так и для мужчин (24).
ЛП(а) – независимый протромоботический фактор
Показано, что аполипротеин (а), находящийся в составе ЛП(а) и имеющий домены kringle IV, гомологичные доменам плазминогена, конкурирует с плазминогеном за места связывания как на фибрине, так и на эндотелиальных клетках и, тем самым, вытесняет плазминоген из мест его связывания (25). Как уже упоминалось, плазминоген в активной форме расщепляет фибрин для растворения сгустков крови. Активируется плазминоген тканевым активатором плазминогена и активатором плазминогена урокиназного типа. А частицы ЛП(а) за счет наличия в Апо(а) доменов kringle IV:
1) ингибируют связывание плазминогена, тем самым
2) снижают образование плазмина, что, в свою очередь,
3) снижает фибринолиз, а это ведет
4) к повышенному тромбогенезу.
В целом все это способствует отложению фибрина и холестерина в местах повреждения сосудов. Более того, ЛП(а) стимулирует синтез эндотелиальными клетками активатора ингибитора плазминогена (PAI-1) и тканевого активатора плазминогена (t-PA). В итоге, все это снижает фибринолиз за счет уменьшения уровня t-PA, необходимого для активации плазминогена (26).
Кроме этого, исследования in vitro продемонстрировали, что ЛП(а) и Апо(а) связываются так же и с ингибитором внешнего пути свертывания (tissue factor pathway inhibitor – TFPI). Полагается, что ЛП(а), за счет Апо(а), связывающегося с TFPI, стимулирует тромбообразование (27).
ЛП(а) способен проникать в спинномозговую жидкость (СМЖ)
Недавно изучено содержание и размеры частиц ЛП(а) в СМЖ у пациентов с дисфункцией гематоэнцефалического барьера, как вызванной воспалительными процессами, так и не связанной с воспалениями. Оказалось, что ЛП(а) присутствовал в СМЖ у пациентов с дисфункцией гематоэнцефалического барьера независимо от механизма ее патогенеза. Полагается, что присутствие ЛП(а) в СМЖ может распространять его патогенетическое действие и на ЦНС (28).
Апо(а) – положительный (?) реактант острой фазы (ОФ) воспаления
Существенно, что Апо(а) – это белок острой фазы (ОФ) воспаления и его концентрации могут возрастать после хирургических операций, инфаркта миокарда, инсульта и других повреждений ткани. Поэтому корректно измерять ЛП(a) следует, по крайней через, 1 месяц после этих событий, если они имели место Так, уровни ЛП(а) измеряли у 100 лиц с острофазным ответом (48 пациентов с инфекциями, 25 перенесли хирургические операции, 17 пациентов с опухолями, 10 пациентов с другими патологиями) и в контрольной группе. Показано, что при ОФ уровень ЛП(а) был значительно повышен и составлял 30,0±28,4 мг/дл, против 11, 8±19,3 мг/дл (29). Данные о том, что ЛП(а) – положительный реактант ОФ, подтверждаются во многих исследованиях. Побочным эффектом бисфосфонатов, используемых при лечении злокачественной гиперкальцемии и болезни Педжета (Paget's disease of bone), является индукция ОФ. У 9 лиц (4 мужчины и 5 женщин), которым проводили инфузию бисфософнатами, как оказалось, ЛП(а), СРБ и СОЭ возрастали. Уровень ЛП(a) достигал максимума на седьмой день (30). В другой работе уровень ЛП(а) измеряли у 80 пациентов, у которых также наблюдали ОФ. Измерялись и такие белки ОФ, как гаптоглобин и альфа-1-антитрипсин. Уровень ЛП(а) в контрольной группе (40 человек) составляя 19,0 мг/дл, у пациентов с ОФ – 35,8 мг/дл. Уровни альфа-1-антитрипсина и гаптоглобина при ОФ составляли 2,709 г/л и 2,631 г/л соответственно, в контроле – 1,422 г/л и 0,956 г/л (31). После аортокоронарного шунтирования уровень ЛП(а) понижался также, как и уровни других белков ОФ (альфа-1-антитрисин, альфа-2-макроглобулин) (32).
Однако в некоторых работах были получены противоположные результаты. Так, наблюдался 41 пациент со злокачественными опухолями и последующей абдоминальной хирургией. Предоперационные уровни ЛП(а) и интерлейкина-6 (ИЛ-6) сравнивали с таковыми через 5 ч, через 24 ч и через 5 дней после операции. Обнаружено, что уровни ЛП(а) изменились так, как будто он – негативный реактант ОФ: его уровень через 24 ч после операции снизился на 30%. Более того, оказалось, что уровни ИЛ-6 были обратно пропорциональны уровням ЛП(а) (33). Аналогичные данные получены и в исследовании того, как влияет на ЛП(а) сильный острофазный ответ, вызываемый ожогами и сепсисами. Наблюдали 9 пациентов с сепсисом (неотложная терапия) и 4 пациентов с интенсивными ожогами. Во всех изученных случаях уровень ЛП(а) резко снижался, причем параллельно со снижением концентрации Х-ЛПНП, в то время как для уровней СРБ наблюдалась прямо противоположная, «зеркальная» картина. У 5 выживших пациентов значения ЛП(а) после ожогов и сепсисов были в 5-15 раз ниже, чем те, которые «восстановились» через 16-18 месяцев. Авторы заключают, что при сильном острофазном ответе ЛП(а) ведет себя как негативный реактант ОФ.(34).
Таким образом, ясно, что ЛП(а) как-то связан с ОФ, но как именно, увы, не понятно. Может быть, это зависит от размера Апо(а)? Или от остроты воспалительного процесса? И хотя в научной литературе доминирует мнение, что ЛП(а) – все же положительный реактант ОФ, к интерпретации результатов измерения ЛП(а) у пациентов с сильной ОФ следует подходить с осторожностью. Тем не менее, именно принадлежность ЛП(а) к острой фазе проливает, по мнению некоторых авторов, свет на его нормальные функции.
Для чего нужен ЛП(а)?
Прежде всего, он вообще может быть не нужен. ЛП(а) не является жизненно необходимым. Индивиды с практически нулевой или с исчезающе малой его концентрацией не имеют заметных патологий. Уровни ЛП(а) у разных индивидов могут отличаться в 1000 раз. Предполагается, что ЛП(а) ускоряет заживление ран, способствует восстановлению поврежденных тканей и поврежденных сосудов. Эта гипотеза базируется на том, что ЛП(а) – положительный реактант ОФ, на том, что он узнает большое количество рецепторов, расположенных на поверхности эндотелиальных клеток, макрофагов, фибробластов и тромбоцитов. ЛП(а) также связывается с различными компонентами стенок сосудов и субэндотелиального матрикса и повышает пролиферацию гладкомышечных клеток. Полагается, что Апо(а) принадлежит к семейству белков – факторов роста, эволюционировавшего из единого древнего предшественника, имевшего домены типа kringle (35). Более того, результаты исследований на животных показали, что продукты протеолитического расщепления плазминогена, аполипопротеина(а), и других белков, содержащих такие домены, имеют антиангиогенные и антиопухолевые свойства, как in vitro, так и in vivo. В частности, фрагменты Апо(а), образующиеся при его протеолитическом расщеплении природными протеиназами и специфическими опухолевыми редуктазами, поддерживают метастазы в покоящемся (дормантном) состоянии и уменьшают размеры первичных опухолей путем блокирования in vivo как неоваскуляризации, так и их роста, что повышает выживаемость животных, несущих первичные злокачественные опухоли человека (36,37).
Диагностическое значение повышенных уровней ЛП(а)
Эпидемиологические исследования, касающиеся клинической полезности рутинного определения в плазме уровня ЛП(а), весьма многочисленны и иногда противоречивы. Хотя большое количество исследований показало положительную связь между уровнями ЛП(а) и ССЗ (38-44), тем не менее, есть данные, что если такая связь и существует, то она очень слабая (45), а другие исследователи обнаружили, что никакой связи между уровнями ЛП(а) и ССЗ якобы вообще нет (46-51). Частично такие противоречия вызваны плохой сходимостью результатов измерений ЛП(а), проводимых различными методами. В настоящее время эта проблема решена с помощью метода иммунотурбидиметрии с латексными усилением, результаты которого от размеров аполипопротеина(а) не зависят (52,53). Другая причина противоречивости данных обусловлена гендерными различиями в уровнях ЛП(а), которые не всегда принимались во внимание, как и различия, связанные с возрастом и с расой (54,55). Ситуация к тому же осложнена ранее не известным фактом, что при хранении замороженных препаратов плазмы ЛП(а) подвержен деградации, причем в разной степени в зависимости от размера его изоформ (56,57). Все это делало корректное сравнение данных разных исследований весьма проблематичным и приводило к необходимости проведения метаанализов различных проспективных исследований.(58,59).
В итоге, благодаря успехам в стандартизации методов определения ЛП(а) и более корректной статистической обработке данных, положение о том, что повышенные уровни ЛП(а) – фактор риска сердечно–сосудистых, цереброваскулярных заболеваний, а также заболеваний периферических сосудов, считается четко установленным и общепринятым.
Повышенный уровень ЛП (a) – наиболее частое генетически опосредованное нарушение метаболизма липидов у лиц с ранними сердечно-сосудистыми заболеваниями
В ранних исследованиях обнаружено, что уровни ЛП(а) >30 мг/дл независимо от других факторов риска предсказывают наличие симптоматически и ангиографически выявляемых ССЗ, особенно у пациентов с повышенным уровнем Х-ЛПНП (60). Затем в проспективном исследовании, в котором наблюдали 1486 молодых (18 лет) мужчин было показано, что у людей, родители которых имели сердечно-сосудистые события, уровни Апо(а) значительно повышены. А у мужчин, родители которых сердечно сосудистых событий не имели, такой корреляции обнаружено не было. Сделан вывод, что родители мальчиков, у которых плазменные уровни ЛП(а) были выше 25 мг/дл, имели инфаркты миокарда в 2,5 раза чаще, чем родители мальчиков с нормальными уровнями ЛП(а). Пожалуй, это было первым убедительным указанием на то, что повышенные уровни ЛП(а) обуславливаются преимущественно генетическими факторами (61,62). В другом проспективном исследовании показано, что и у мужчин среднего возраста (40-50 лет) повышенный уровень ЛП(а) – предиктор ОИМ и смертности, независимый от других факторов риска. Генетически предопределяемые уровни ЛП(а) зависят, как выяснилось позже, также и от расы. У белых уровни ЛП(а) ниже, чем у чернокожих. Сделан вывод, что среднее значение нормального уровня ЛП(а) для мужчин – 14 мг/дл, для женщин – 15 мг/дл. Уровень более 30 мг/дл предлагается считать повышенным. Широкомасштабные популяционные исследования показали, что примерно 25% населения США имеет повышенные уровни ЛП(а) (38).
В последующем показано, что у лиц с ранними ССЗ повышенные уровни ЛП(а) связаны с предельно высоким коронарным риском только в присутствии повышенных уровней общего холестерина или с повышенным соотношением общий холестерин / Х-ЛПВП. Такой совместный эффект повышенных уровней ЛП(а) и повышения холестерина увеличивал коронарный риск на порядок по сравнению с риском, вызванным только повышением общего холестерина (63). Более того, повышенные концентрации ЛП(а) увеличивают риски, связанные не только с повышенным общим холестерином, но и риски, связанные с повышенными уровнями Х-ЛПНП и АпоВ. Что касается взаимодействия между ЛП(а) и Х-ЛПНП, то, как показано, высокий уровень ЛП(а) снижает антиатерогенный потенциал Х-ЛПВП (64).
Действительно, рост концентрации ЛП(а) еще больше увеличивает сердечно-сосудистые риски, связанные с повышенными уровнями других липидов. В проспективном исследовании, в котором 788 мужчин возрастом от 35 до 65 лет наблюдались в течение 10 лет, обнаружено, что коронарный риск у мужчин с уровнями ЛП(a) ≥20 мг/дл был в 2,7 раза выше, чем у мужчин с низкими концентрациями ЛП(a). Степень повышения «глобального» сердечно-сосудистого риска, вызванная высокими концентрациями ЛП(а), была особенно выражена у лиц с уровнем Х-ЛПНП ≥4,1 и Х-ЛПВП ≤0, 9 ммоль/л. Сделан вывод, что повышенные концентрации ЛП(а) увеличивают коронарный риск в особенности у мужчин с высокими уровнями Х-ЛПНП и низкими уровнями Х-ЛПВП (65).
Весьма принципиальны данные о связи коронарных рисков с размерами частиц ЛП(а). Уровни различных изоформ ЛП(а) определяли:
1) у 181 пациента с гиперхолестеринемией,
2) у 83 лиц с нормальными уровнями холестерина, но имевшими ССЗ,
3) у 94 лиц с нормальным холестерином и без ССЗ (контрольная группа).
Уровни общего ЛП(а) оказались сходными у лиц с гиперхолестеринемией (21,0 мг/дл, 6,6-59,23 мг/дл), причем как у имевших, так и у не имевших ССЗ (18,5 мг/дл, 25-57,25 мг/дл). Однако уровни малых изформ Апо(а) превалировали у пациентов с гиперхолестеринемией и ССЗ (55%), тогда как у лиц без ССЗ доминировали частицы с Апо(а) больших молекулярных масс (их уровень составлял 62,6%). Авторы полагают, что определение размера частиц ЛП(а) является более значимым в диагностике ССЗ у лиц с гиперхолестеринемией, чем определение только уровня ЛП(а). Именно размер частиц ЛП(а) и является независимым генетическим предиктором ССЗ у пациентов с гиперхолестеринемией (66).
ЛП(а) и прогрессирование заболеваний коронарных артерий
В проспективном исследовании с помощью ангиографии наблюдали за прогрессированием стенозов у 79 пациентов. Как оказалось, по уровням Х-ЛПНП, Х-ЛПВП и АпоВ больные с быстро прогрессирующим стенозом не отличались от пациентов без прогрессирующего стеноза. Однако повышенные уровни ЛП(а), 25 мг/дл и выше, были найдены у 14 из 21 пациента с быстро прогрессирующими заболеваниями коронарных артерий (67%) и только у 19 из 58 пациентов (33%) с не прогрессирующими заболеваниями коронарных артерий. Соответствующие средние значения ЛП(а) составляли 66 мг/дл и 13 мг/дл (67). А в недавнем исследовании у людей с ангиографически диагностированным атероматозом (12 пациентов с умеренным атероматозом, 28 – с тяжелым; 7 человек – контрольная группа) измеряли общий холестерин, триглицериды, Х-ЛПНП, Х-ЛПВП, АпоВ, АпоА-I и ЛП(а). Разница между умеренным и тяжелым атероматозом найдена только в отношении уровней ЛП(а). Остальные измеренные параметры у этих двух групп больных достоверно не отличались, уровни ЛП(а) были повышены при этом пропорционально степени тяжести атероматоза (68).
ЛП(а), ангиопластика и аортокоронарное шунтирование
Повышение уровня ЛП(а), связанное с рестенозом после ангиопластики и с прогрессированием ангиографически подтвержденных заболеваний коронарных артерий имеет серьезное прогностическое значение. Например, у 240 пациентов, перенесших баллонную ангиопластику, измеряли общий холестерин, триглицериды, Х-ЛПНП, Х-ЛПВП, АпоВ, АпоА-I и ЛП(а). Через 4-6 месяцев 49 пациентов (40%) имели рестенозы, у 143 (60%) рестенозов не наблюдалось. У пациентов с рестенозамм выявлены повышенные уровни ЛП(а). Достоверной разницы по другим измерявшимся показателям между группами пациентов, имевших и не имевших рестенозов, не обнаружено. В целом, повышенный уровень ЛП(а) – это фактор риска клинического рецидива после чрезкожной транслюминальной баллонной ангиопластики (69).
ЛП(а) предсказывает кардиориски у женщин
Хотя во многих работах полагается, что повышенные уровни ЛП(а) – это фактор кардиориска преимущественно для мужчин, недавние широкомасштабные исследования внесли ясность и в этот вопрос. В результате восьмилетних наблюдений за 32826 женщинами было зафиксировано 228 острых коронарных событий и обнаружено, что повышенные уровни ЛП(а) (≥30 мг/дл) в два раза повышают у них риск коронарных событий (44). В проспективном исследовании 27791 исходно здоровых женщин наблюдали в течение 10 лет. За этот период произошло 899 сердечно-сосудистых событий. После поправки на традиционные факторы риска, на уровни общего холестерина, Х-ЛПВП, Х-ЛПНП, на наличие или отсутствие диабета и на уровни С-реактивного белка, обнаружено, что у женщин с уровнями ЛП(а) ≥44,0 мг/дл риск развития ССЗ был в 1,47 раз выше, чем при ЛП(а) ≤3,4 мг/дл. Связь между риском развития ССЗ и повышенными уровнями ЛП(а) была выше у женщин с также повышенными уровнями Х-ЛПНП, в этом случае риск составлял 1,81-1,93 (70).
Является ли повышенный уровень ЛП(а) фактором кардиориска у пожилых?
В проспективном исследовании относительно небольшой популяции (наблюдали 343 женщины и 216 мужчин, которым было от 65 лет и более) было показано, что уровень ЛП(а) ≥30 мг/дл действительно связан со смертностью от сосудистых заболеваний (инфаркты и инсульты) (71). Однако по другим данным, повышенные уровни ЛП(а) – независимый фактор риска только для лиц среднего возраста, но не для тех, кому больше 65 лет. Наблюдали мужчин с ангиографически подтвержденным сужением коронарных артерии, из которых 108 были моложе 65 лет, а 66 – старше. Оказалось, что повышенные уровни ЛП(а) связаны с заболеваниями коронарных артерий у мужчин моложе 65 лет, но не у тех, кто старше (72).
В целом в данный момент полагается, что связь между повышенными уровнями ЛП(а) и кардиорисками снижается по мере старения. Более того, как будет специально показано ниже, у пожилых высокие уровни ЛП(а) связаны с долгожительством. В общем, рутинное определение уровней ЛП(а) для оценки кардиорисков у пожилых можно считать нецелесообразным.
ЛП(а) и цереброваскулярные заболевания
Многочисленные ранние исследования показали связь между повышенными уровнями ЛП(a) и повышенным риском ССЗ, ишемическим инсультом и заболеваниями периферических артерий (73-75). В недавних, более детальных исследованиях показано, что высокий уровень ЛП(а) и низкий уровень АпоА-I – независимый фактор риска острого инсульта. Уровни ЛП(а) и его изоформ определяли у 163 пациентов старше 70 лет, впервые перенесших ишемический (неэмболический) инсульт (контрольная группа – 166 человек). Как оказалось, у перенесших инсульт уровень ЛП(а) составлял 12,2 мг/дл, в контроле – 6,4мг/дл. Более того, у перенесших инсульт превалировали малоразмерные части Апо(а) (44,2%, в контроле 29,5%), а уровень ЛП(а) был обратно пропорционален концентрации Х-ЛПВП. Авторы полагают, что определение уровней ЛП(a) и размера его частиц позволяет определять риск ишемических инсультов независимо от других факторов риска (76). В другом исследовании повышенные уровни ЛП(а) оказались связанными с риском ишемических инсультов в зависимости от расы и пола. 14221 человек (мужчины и женщины, 3647 черных и 10574 белых), возрастом от 45 до 64 лет, исходно не страдавших ССЗ, наблюдались в течение 13,5 лет. За это время произошло 496 инсультов. Оказалось, что уровни ЛП(а) ≥30 мг/дл связаны с высоким риском инсультов у черных мужчин и женщин, у белых женщин, но не у белых мужчин (77).
Интересны результаты работы, в которой измеряли уровни ЛП(а) и плазминогена у 253 пациентов с острым ишемическим инсультом (контрольная группа – 63 человека). Обнаружено, что средний уровень ЛП(а) значительно повышен у пациентов с инфарктом мозга (20,9 мг/дл) и у пациентов с атеросклерозом большой артерии (22,0 мг/дл), контроль – 16,0 мг/дл. Более того, уровни ЛП(а) >30 мг/дл были более присущи пациентам с атеросклерозом большой артерии, чем пациентам с ишемическим инсультом. Корреляции между уровнями ЛП(а) и плазминогена не обнаружено. Сделан вывод, что повышенный уровень ЛП(а) – фактор риска ишемического инсульта, в особенности инсульта, вызванного атеросклерозом большой артерии. (78). В проспективном исследовании, результаты которого опубликованы в 2007 г., установлено, что у 100 лиц (58 мужчин, 42 женщины, от 18 до 55 лет), у которых впоследствии произошли острые инсульты, уровни ЛП(а) повышены. У мужчин с острым ишемическим инсультом средняя концентрация ЛП(а) составляла 41 мг/дл против 29 мг/дл. При этом у женщин, перенесших инсульт и у женщин, не имевших его, концентрации ЛП(а) оказались приблизительно одинаковыми. Кроме того, выяснилось, что у мужчин самой частой причиной инсульта (24,2%) был атеросклероз крупных артерий, а у женщин – атеросклероз крупных сосудов. Поражение сосудов мелкого калибра и кардиоэмболический инсульт встречались у мужчин и женщин одинаково часто. Авторы полагают, что повышенные уровни ЛП(а) связаны с риском ишемических инсультов у мужчин (возрастом 18- 55 лет), но не у женщин (79). При наблюдении 37 пациентов с первичным антифосфолипидным синдромом обнаружено, что повышенные уровни Апо(а), но не ЛП(а) предсказывали повторные цереброваскулярные инсульты. Авторы полагают, что определение у инсультных пациентов с антифосфолипидным синдромом концентрации Апо(а) целесообразно для оценки рисков повторных цереброваскулярных событий (80).
ЛП(а) при гемодиализе
О том, что при ренальных патологиях метаболизм ЛП(а) нарушен, уже говорилось. Имеют ли при этом диагностическое значение уровни ЛП(а)? Хорошо известно, что у пациентов, подвергающихся заместительной ренальной терапии, весьма часто встречается дислипидемия, связанная с повышением уровней всех проатрогенных липидов, содержащих АпоВ, и снижением антиатерогенного Х-ЛПВП. Патологическая картина еще более усугубляется гемодиализом и такими сопутствующими заболеваниями как диабет. Более того, у пациентов, находящихся на терминальных стадиях ренальных заболеваний, весьма часто наблюдаются высокие уровни окисленных Х-ЛПНП и ЛП(а) (81). Как указывалось также, основными факторами, повышающими концентрацию ЛП(а) являются главным образом наследственность, ренальные патологии и, весьма похоже, острофазный ответ. Уровни ЛП(а) и ИЛ-6 измеряли у 60 пациентов с ОФ (СОЭ 50 мм/час), у 60 пациентов, страдавших терминальными стадиями почечных заболеваний и находящихся на гемодиализе более 6 месяцев (СРБ <4,0 мг/л), контрольная группа 60 человек. Концентрации ЛП(а) составляли (мг/дл) в контрольной группе – 22,2 (10,3- 36,4), у пациентов с ренальными заболеваниями – 51,1 (30,8-75,5), у больных с ОФ – 54,6 (23,4-74,7), уровни ИЛ-6 были соответственно (пг/мл) в контроле – 1,0 (0,7-1, ), у почечных больных – 2,1 (1,4-3,3), у пациентов с ОФ – 26,2 (15,2-35,6). Хотя концентрация ИЛ-6, которая повышала синтез ЛП(а), была выше у пациентов, находящихся на гемодиализе, чем у больных с ОФ, разницы в повышенных уровнях ЛП(a) между этими группами не обнаружено. Таким образом, значительное повышение уровней ЛП(а) у ренальных больных вызвано не индукцией острой фазы, а снижением его катаболизма (82). Как известно, гемодиализ вызывает ОФ и повышает уровень СРБ (83). С помощью применения стабильных изотопов показано, что при гемодиализе действительно ниже уровень катаболизма ЛП(а), в то время как уровни синтеза (секреции) ЛП(а) при гемодиализе сходны с таковыми в контрольной группе. Это еще раз свидетельствует о том, что при гемодиализе повышение плазменного уровня ЛП(а) вызвано уменьшением его катаболизма в почках, но не повышением его синтеза в печени (84).
Тем не менее, повышение при гемодиализе уровней ЛП(а) имеет серьезное прогностическое значение. Было проведено проспективное исследование 833 пациентов, подвергавшихся гемодиализу. Измеряли как уровни ЛП(а), так и размер Апо(а). Учитывались последующие случаи фатальных и нефатальных инфарктов миокарда, цереброваскулярные события, эндатероктомия, периферческая реваскуляризация, гангрена, ампутации конечностей. Как оказалось, высокие после гемодиализа уровни ЛП(а) и преимущественное содержание малых изоформ ЛП(а) преимущественно связаны с последующими сердечно-сосудистыми событиями, при этом малые размеры изоформ Апо(а) имели более сильные предикторные характеристики, чем повышенные уровни ЛП(а). (85). Но влияет ли тип диализа на липидный профиль, в особенности, на уровни ЛП(а)? Чтобы ответить на этот вопрос, у 40 пациентов, находящихся на гемодиализе (ГД), и у 69 больных, подвергавшихся перитонеальному гемодиализу (ПГ), определяли общий холестерин, Х-ЛПНП, Х-ЛПВП, триглицериды (ТГ) АпоА, АпоВ и ЛП(а). Пациенты, принимавшие статины в течение 6 месяцев перед исследованием, в число наблюдаемых не входили. Как оказалось, уровни указанных показателей при ГД и ПГ были сходными. Отмечено повышение уровней ЛП(а) у обеих групп пациентов. Оно составляло при ГД 43,1±40 мг/дл, а при ПГ – 46,0±42,7 (86). Отметим также, что у пациентов, находящихся на гемодиализе, с повышенными уровнями ЛП(а) связаны также и заболевания периферических артерий.
Таким образом, гемодиализ снижает катаболизм ЛП(а), что значительно повышает риск сосудистых событий.
ЛП(а) при ренальных патологиях
Как известно, при нефротическом синдроме весьма часто повышены все типы атерогенных липопротеинов, содержащих аполипротеин В – Х-ЛПОНП, Х-ЛППП, Х-ЛПНП и ЛП(а). Уровни Х-ЛПВП при этом или не изменяются, или слегка снижены. Одновременно повышаются показатели соотношений холестерин / триглицериды и фосфолипиды / белки. Происходят также большие изменения в концентрациях аполипротеинов A-I, A-IV, B, C и E. Таким образом, при нефротическом синдроме нарушается катаболизм липопротеинов, в особенности катаболизм ЛП(а), который в норме должен проходить именно в почках. Однако большое внимание, которое уделяется участию ЛП(а) в ренальных патологиях, обусловлено не только этим. Оказывается, с ренальными патологиями сильно связаны именно мелкие изформы ЛП(а) (88,89). Может быть, именно они являются причиной некоторых почечных патологий?
У 47 пациентов с первичными ренальными заболеваниями и у 15 с диабетической нефропатией измеряли как уровни ЛП(а), так и размер Апо(а). У больных с нефротическим синдромом уровни ЛП(а) составляли 69±10 мг/дл, против 18±2 в контрольной группе. Уровни ЛП(а) коррелировали с концентрациями общего холестерина, и Х-ЛПНП и не коррелировали с креатинином, альбумином и протеинурией. У ренальных больных превалировали мелкие изоформы ЛП(а). Весьма существенно, что у 9 больных после ремиссии, вызванной иммуносупрессантами, уровни ЛП(а) существенно снизились – с 90±15 до 31±8 мг/дл. Поскольку ремиссия нефротического синдрома приводила к снижению ЛП(а), авторы полагают, что нефротический синдром действительно приводит к повышению ЛП(а) (9).
По-видимому, измерение уровней ЛП(а) при ренальных патологиях, а также до и после гемодиализа позволяет оценить риск последующих сосудистых событий. Итак, повышение ЛП(а) – это результат нарушения функции почек. Являются повышенные уровни ЛП(а) при диабете его результатом или, по крайней мере, одной из его причин? К сожалению, это не ясно.
ЛП(а) и сахарный диабет первого типа
Действительно, уровни ЛП(а) у детей и взрослых с сахарным диабетом 1 типа (СД1) значительно повышены и составляли 20,1±11,7 мг/дл, а в контрольной группе – 9,8±2,9 мг/дл. (90). Проспективное исследование 429 человек показало, что при СД1 уровни ЛП(а) выше 30 мг/дл связаны с удвоенным риском сердечно-сосудистых осложнений, включавших заболевания коронарных и периферических артерий, а также цереброваскулярные заболевания. При этом на эту корреляцию не влияли повышенные уровни Х-ЛПНП, ни пониженные концентрации Х-ЛПВП. (91).
ЛП(а) при сахарном диабете второго типа
Уровень ЛП(а) у пациентов с СД2 составил 23,6±15,7 мг/дл, в контрольной группе – 17,2±11,6 (92). При исследовании 587 пациентов с СД2 обнаружилась положительная корреляция между повышенными уровнями ЛП(а) (>20 мг/дл) и показателями толщины интима-медиа, свидетельствовавшими об атеросклерозе сонных артерий (>1,1 мм) (93). Интересны результаты исследования связи полиморфизма ЛП(а) с бессимптомными, ангиографически выявляемыми ССЗ у 1323 больных с СД2. Выяснилось, что у пациентов с выявленными ССЗ уровни ЛП(а) составляли 21,7±17,7 мг/дл, у больных без ССЗ – 15,2±19,0. Изформы ЛП(а) у пациентов с ССЗ были более мелкими. Авторы полагают, что при СД2 повышенные уровни ЛП(а), сопряженные с его мелкими изоформами – предиктор ССЗ (94). В своей следующей работе эти же авторы пытались установить связь между частотой рестенозов после имплантации внутрикоронарных стентов Palmaz-Schatz и уровнями ЛП(а) у 102 больных СД2. Наблюдения проводили в течение 6 месяцев после стентирования, 7 больных скончались. Из 95 больных рестенозы наблюдались у 37 (38,9%) и отсутствовали у 58 пациентов (61,1%). Уровни ЛП(а) были выше в группе с рестенозами (25,1±14,4 мг/дл), чем в группе без рестенозов (21,3±14,6 мг/дл). но эта разница была статистически не достоверна. И хотя в группе с рестенозами малые изофоромы ЛП(а) встречались с частотой 75,7%, а в группе без рестенозов – 55,1%, авторы полагают, что повышенные уровни ЛП(а) и малые его изофрмы вряд ли могут быть предикторами рестенозов у пациентов с СД2 (95).
Особо отметим исследования, в которых связи между уровнями ЛП(а) и СД2 не обнаружено При изучении 86 пациентов с СД2, но без ССЗ (в контрольной группе 44 человека) не выявлено достоверных различий по уровням общего холестерина, Х-ЛПНП и ЛП(а), однако обнаружена положительная связь между уровнями ЛП(а) и пролиферативной диабетической ретинопатией. Авторы полагают, что хотя СД2 и не повышает уровни ЛП(а), его повышенные концентрации у таких пациентов – фактор высокого риска ретинопатии (96). В другом исследовании наблюдались 62 пациента с СД2 и 67 их ближайших нормогликемических родственников. Контрольная группа – 45 лиц без случаев диабета в семейной истории. Дислипидемия (высокие уровни триглицеридов и низкие Х-ЛПВП) обнаружена у диабетиков и у их родственников. Разницы в уровнях общего холестерина между тремя группами не выявлено. Достоверных отличий в уровнях ЛП(а) между этими тремя группами также не найдено. Однако обнаружена положительная корреляция между уровнями ЛП(а) у диабетиков и их потомков, что, по мнению авторов, указывает на генетическую детерминированность уровней ЛП(а) при СД2 (97). Отметим, что генетическая детерминированность уровней ЛП(а) имеет место не только при СД2, но практически всегда.
Совершенно неожиданными оказался результат недавнего исследования 557 пациентов, страдающих заболеваниями коронарных артерий, среди которых были и больные СД2. Всем этим больным делали коронарную ангиографию и затем наблюдали 4 года. Оказалось, что у 136 больных, страдавших СД2, уровни ЛП(а) были значительно ниже, чем у не-диабетиков – 11 (0,8-30) и 16 (0,8-51) мг/дл соответственно. Проспективное наблюдение показало, что ЛП(а) – сильный и независимый предиктор ССЗ у лиц, не страдающих СД2. Причины, приводящие при СД2 к понижению уровней ЛП(а), авторам не ясны (98).
Складывается впечатление, что при СД уровни ЛП(а) весьма часто могут быть повышенными, однако приводит ли СД2 к повышению ЛП(а), или ЛП(а) может как-то участвовать в возникновении и развитии СД2 – ясности нет. Но то, что повышенный ЛП(а) при СД2 весьма связан с риском диабетической ретинопатии – сомнений, похоже, не вызывает.
ЛП(а) – фактор риска ретинопатии при СД2
То, что уровень ЛП(а) – это независимый от других факторов риска индикатор риска диабетической ретинопатии у пожилых мужчин с СД2, показано достаточно давно (92, 99). Так, уровни ЛП(а) у пациентов с СД2 без ретинопатии составляли 23,6±15,7 мг/дл, в контроле – 17,2±11,6 мг/дл. Однако у пациентов с ретинопатией – 25,0±14,4 мг/дл, у больных с пролиферативной ретинопатией – 29,4±16,2 мг/дл (100). Детальные исследования, включавшие определение концентраций ЛП(а) и размеров его частиц, выявили существенные закономерности. Чем выше тяжесть ретинопатии (простая, пре-пролиферативная, пролиферативная), тем выше уровень ЛП(а) и тем меньше размер его частиц (101). Весьма впечатляют опубликованные в 2007 году данные о сравнении уровней ЛП(а) у 100 пациентов с СД2 и ретинопатиями и у 100 пациентов с СД2, но без таковой. Средний статистически достоверный уровень ЛП(а) у пациентов с ретинопатией составлял 68,5 мг/дл, без ретинопатии – 25,1 мг/дл. При непролиферативной ретинопатии ЛП(а) был 63,7 мг/дл, а при пролиферативной – 104,1! (102).
Было высказано предположение, что при СД2 повышенные концентрации ЛП(а) могут вызывать окклюзию капилляров сетчатки (103). Действительно, частицы ЛП(а) имеют тенденцию агрегировать, и чем меньше их размер, тем выше их способность к агрегации и васкулярной окклюзии. Показано, в частности, что при закупорке артерий сетчатки уровни ЛП(а) повышены (104, 105).
ЛП(а), СД2 и микроваскулярные заболевания
В недавнем исследовании 213 пациентов с СД2 и заболеваниями периферических артерий обнаружены уровни ЛП(а), составлявшие в среднем 76 мг/дл, в контроле (213 больных с СД2, но без указанного осложнения) – 47 мг/дл. При этом у больных с осложнениями доля частиц ЛП(а) малого размера составляла 41%, в контроле – 26%. После соответствующих поправок сделан вывод, что уровень ЛП(а) выше, чем 19,5 мг/дл, и доминирование его мелких частиц – предиктор заболеваний периферических артерий при СД2 (106).
ЛП(а) – предиктор смертности при СД2, осложненном заболеваниями периферических артерий
Действительно, при наблюдении 700 пациентов (средний возраст 73 года), страдавших заболеваниями периферических артерий, найдено, что при среднем уровне ЛП(а), равном 36 мг/дл, и инсулинзависимом СД2, риск смертности возрастает в 3 раза по сравнению с таковым у больных с инсулиннезависимым СД2, или по сравнению с лицами, не имеющими СД. При уровнях ЛП(а) ниже 36 мг/дл СД2 не был сопряжен с повышенным риском смертности. Авторы полагают, что у пациентов с инсулинзависимым СД2 и заболеваниями периферических артерий при уровнях ЛП(а) выше 36 мг/дл сильно повышен риск смертности. У пациентов с инсулиннезависимым диабетом СД2 и уровнем ЛП(а), равным 36 мг/дл, риск смертности такой же, как у пациентов с заболеваниями периферических артерий, но без диабета (107)
ЛП(а) – индикатор ригидности артерий при СД2
Оказывается, что скорость распространения пульсовой волны аорты у пожилых пациентов с СД2 (65 лет и старше) положительно коррелирует с уровнями ЛП(а). Отмечена также и положительная связь между уровнями ЛП(а), фибриногена, сиаловых кислот, аполипопротеина В и показателями соотношений АпоВ/АпоА-I. Однако корреляция между уровнями ЛП(а) и скоростью распространения пульсовой волны аорты не зависела ни от возраста, ни от пола, ни от уровня гликированного гемоглобина, ни от уровня мочевой кислоты в плазме, ни от диабетической нефропатии, ни от терапии препаратами, направленными на снижение липидов. Полагается, что повышенный уровень ЛП(а) – независимый индикатор ригидности аорты у пожилых пациентов, страдающих СД2. (108).
ЛП(а) и рак
О возможной протективной роли ЛП(а) в развитии злокачественных новообразований уже говорилось. Как известно, без достаточного высокого уровня ангиогенеза злокачественные клетки не способны пролиферировать до клинически заметных опухолей и затем метастазировать. Ангиостатины и белки, связанные с ними – это семейство специфических ингибиторов ангиогенеза, в список которых входят плазминоген и ЛП(а). Антиангиогенная активность этих двух белков обеспечивается доменами kringle. Апо(а) имеет один домен kringle V и от 12 до 51 доменов kringle IV. Опыты на лабораторных животных показали, продукты расщепления Апо(а) проявляют антиангиогенные и противоопухолевые свойства как in vitro,так и in vivo (109). Данные об изменении уровней ЛП(а) при злокачественных заболеваниях неизвестны.
Действительно ли ЛП(а) может оказывать ангиостатический эффект при развитии злокачественных новообразований, также не известно, но разработка на основе Апо(а) лекарственных препаратов, предназначенных для блокирования ангиогенеза, по некоторым данным, уже интенсивно ведутся.
ЛП(а) в педиатрии
При изучении уровней ЛП(а) в популяции из 2010 детей 8-12 лет было установлено, что у них уровни ЛП(а) такие же, как и у взрослых. Около 20% детей имели ЛП(a) выше 30,0 мг/дл, что характерно и для популяций взрослых. Повышенные уровни ЛП(a) наблюдаются у детей с ожирением, с СД1, с заболеваниями почек, с гиперхолестеринемией и сопряжены с риском ССЗ (110). При СД1 у детей 8-11 лет, как и у взрослых, уровни Х-ЛПНП и ЛП(а) были повышены и составляли (как у взрослых, так и у детей) 113,2±26,0 мг/дл Х-ЛПНП и 20,1±11,7 мг/дл ЛП(а) соответственно (в контрольных группах – 90,4±14,3 мг/дл и 9, 8±2, 9 мг/дл). Уровни Х-ЛПВП, общего холестерина и триглицеридов были сходны с контрольными показателями (90).
Повышены уровни ЛП(а) и у детей с ожирением. Так, измерения ЛП(а) у 837 страдающих ожирением детей препубертатного возраста (442 девочки, 395 мальчиков 6-8 лет) показали, что уровни ЛП(а) >30 мг/дл являются фактором риска ССЗ даже после поправки на традиционные факторы риска, на случаи ССЗ в семейной истории и на коронарные риски у родственников не старше 50 лет. В целом показано, что у детей с ожирением и со случаями ССЗ в семейной истории уровни ЛП(а) самые высокие – 32,07±1,2 мг/дл (у детей, не имевших избыточного веса, но имевших случаи ССЗ в семейной истории – 27,19±0,8 мг/дл). Обе указанные группы детей имели уровни ЛП(а) более высокие, чем у детей без ожирения и без ССЗ в семейной истории (111).
Уровень ЛП(а) может быть повышенным и у детей, у которых имелись нарушения внутриутробного развития и/или у которых при рождении был пониженным вес. Так, при сравнивнении уровней ЛП(а) у 50 новорожденных, имевших пониженный вес, и у нормальных новорожденных обнаружилось, что у детей с пониженным весом уровни ЛП(а) были 22,3±22,1 мг/дл, а в норме – 10,9±7,6 мг/дл. В дальнейшем, уже в подростковом возрасте, у 14 из 50 детей, родившихся с пониженным весом, и только у 1 из 21 детей контрольной группы уровни ЛП(а) были повышены >30 мг/дл. Авторы полагают, что нарушения развития плода может повлиять на уровни ЛП(а) в дальнейшей жизни (112). В другом исследовании при изучении уровней ЛП(а) в сыворотке 666 белых и чернокожих новорожденных со сниженным весом обнаружена закономерность, согласно которой уровни ЛП(а) повышались с уменьшением веса новорожденных. При этом у чернокожих новорожденных уровни ЛП(а) были выше (113).
При нефротическом синдроме у детей повышенные (>30 мг/дл) уровни ЛП(а) связаны преимущественно с гипоальбуминемией, При ремиссии заболевания уровни ЛП(а) снижаются (114,115).
Является ли повышенный уровень ЛП(а) фактором риска тромобоэмболических заболеваний вен у детей? В проспективном исследовании, включавшем 186 детей, найдено, что уровни ЛП(а) >30 мг/дл – фактор риска тромбоэмболии вен в детстве. Авторы полагают, что определение ЛП(а) должно быть включено в скрининг казуативных факторов у детей с троэмболитическими событиями вен (116).
ЛП(а) и долгожительство
Общепринято, что уровни ЛП(а) выше 35 мг/дл связаны с риском ССЗ и ишемических инсультов и, как результат, с повышенной смертностью. С другой стороны, давно известно, что у весьма пожилых лиц повышенные уровни ЛП(а) связаны с долгожительством. Это доказано многочисленными эпидемиологическими данными, согласно которым у лиц, доживших до 100 лет, преимущественно высокие уровни ЛП(а). Этот парадокс долгое время не давал покоя исследователям, тщетно пытавшимся совместить эти взаимоисключающие факты, и даже назвавшим ЛП(а) «иллюзорным фактором кардиоваскулярного риска» (1). Действительно, у 102 лиц возрастом 83 лет и старше (не имевших признаков физических и ментальных нарушений) уровни ЛП(а) оказались выше, чем в среднем популяции (117). Неожиданно также обнаружилось, что у лиц столетнего возраста снижены уровни Х-ЛПНП (103 против 115 мг/дл), но повышены уровни ЛП(а) (17,5 против 4,5 мг/дл) При этом большая часть долгожителей имело уровни ЛП(а) >20 мг/дл. (118). У 109 лиц, средний возраст которых составлял 101,5±2,4 года (возраст контрольной группы 39,4±7,2 лет) уровни ЛП(а) были соответственно 33,0±42,0 и 22,0±27,0 мг/дл. У пожилых лиц превалировали мелкие изоформы ЛП(а) (119). В среднем до 100 лет доживает 1 человек из 10000 (120). Поэтому навряд ли стоит рассматривать повышенные при рождении уровни ЛП(а) как предиктор долгой жизни, скорее, наоборот.
У кого и когда следует измерять ЛП(а)
Прежде всего следует помнить, что при прямом определении Х-ЛПНП и иммунотурбидиметрическом измерении ApoB в результаты измерений входят соответственно и концентрации ЛП(а) и Апо(а). При расчетном определении Х-ЛПНП в результат также входят и концентрации ЛП(а) (121). Поэтому при весьма высоких уровнях Х-ЛПНП и ApoB целесообразно определять, какой вклад в них вносит генетически опосредованное повышение концентрации высокоатерогенного и протромботического ЛП(а) и Апо(а). Это принципиально для выбора правильной и экономически оправданной терапии.
В целом, ЛП(а) – это фактор риска и предиктор:
– наследственной предрасположенности к сердечно-сосудистым и микрососудистым заболеваниям,
– генетически опосредованных острых коронарных событий,
– генетически опосредованных ишемических инсультов.
Самое важное в измерении концентрации ЛП(а) в том, что его результат может указывать на генетический риск будущих сердечно-сосудистых событий у лиц, в данный момент практически здоровых. Тем не менее, несмотря на то, что существует весьма достоверная и высокая связь между уровнями ЛП(а) и риском ССЗ, измерение ЛП(а) для тотального скрининга на генетическую предрасположенность к ССЗ не оправдано.
Измерять уровни ЛП(а) следует:
– у пациентов с ранними случаями ССЗ,
– у тех, у кого в семейной истории часты случаи ССЗ (подозрение на генетическую предрасположенность),
– у тех, кому поставлен диагноз ССЗ и у кого нет традиционных факторов риска,
– у тех, у кого гиперхолестеринемия не снижается при терапии статинами,
– у пациентов с ренальными заболеваниями,
– у тех, кому назначена ангиопластика,
– у тех, кому назначено аортокоронарное шунтирование.
– при СД 1 и 2 типа.
Референсные значения ЛП(а):
Целевой уровень <14 мг/дл
Пограничный риск: 14-30 мг/дл
Высокий риск: 31-50 мг/дл
Очень высокий риск: >50 мг/дл (59)
Подробная информация о иммунотурбидиметрическом измерении концентрации ЛП(а) дана в монографии «Турбидиметрия в лабораторной практике», авторы Долгов В.В., Шевченко О.П., Шарышев А.А., Бондарь В.А. (122, стр.136-138).
И еще одно важное положение: из-за того, что уровни ЛП(а) предопределяются генетически, понизить их практически невозможно ни изменением диеты, ни снижением веса, ни обычно применяемыми препаратами (статинами). Некоторый положительный эффект был отмечен при применении никотиновой кислоты и гормонозаместительной терапии, но эти данные нуждаются в серьезном подтверждении. Препараты, снижающие уровни ЛП(а), пока не известны, поэтому неизвестно, приведет ли снижение уровней ЛП(а) к снижению кардиорисков (7).
И не тратьте деньги на бесполезные анализы. А проверить у себя риск сердечно-сосудистых заболеваний можно наиболее современными и надежными методами диагностики.
но и не буду в ответ тоже цитировать, не люблю все эти высокопарные выражения, к тому же мне некогда, забежала на минутку, я уезжаю. 
даже пыталась его ХС рассчитать, только одного не учла, что ТГ, которые входят в состав общего ХС в виде ЛПОНП рассчитываются энзиматическим методом (ТГх0.46) только в случае, если ТГ не выше 4.5. А у него ТГ были очень большие, ну и в итоге у него тоже жировой гепатоз, ИР или Д2. И зачем в этих случаях кидаться ye17 сдавать к примеру, модифицированные липотропики или апо белки или реактивные (а этот, т.е. реактивный белок вообще вырабатывается в печени и в серуме крови находится в очееееень ничтожном количестве и будет повышенным, когда уже от печени не хрена не останется), здесь ПЕЧЕНЬ открыто кричит о помощи. 
СУПЕРЦЕНА
Статистика
Новые пользователи
Активные участники