Старение организма и мозга, в частности

[Joker]

Разбирала свои завалы различной литературы на компьютере и наткнулась на журнал "Химия и жизнь" № 10 за 2012 год. Попалась интересная статья. Она меня заинтересовала своим названием Белки – причина старения мозга. Оказывается речь идет о белке иммунной системы эотаксине. Кто что слышал?

Нашла информацию, что эти У вас нет необходимых прав для просмотра ссылок. Значит худеть надо обязательно. Но мозги стареют и у худых людей.

Скан статьи

[+] Открыть спойлер

[Joker]

Я уже не первый раз встречаю информацию о роли гипоталамуса в процессе старения

[+] Открыть спойлер

Гипоталамус и иммунитет
«...Ты не знаешь, кто я. Сколько, ты думаешь, мне лет? Я знаю ваших отцов, и отцов ваших отцов. Когда страна была молодой, я уже была здесь, когда страна состарится, я все еще буду здесь. Я не могу умереть. Меня лишь могут случайно убить...»

Те, кто читал знаменитый роман Г. Хаггарда «Копи царя Соломона», наверняка вспомнят, кому принадлежат эти слова. Гагуле — «вечной» колдунье, знавшей секрет долголетия. Честно говоря, малопривлекательный персонаж — тут призадумаешься, стоит ли веками влачить жалкое существование. Иное дело, когда человека эдак трехсотлетнего возраста не одолевают старческие немощи, тело сохраняет бодрость, а ум трезвость. Но об этом даже мечтать странно. Одно слово — фантастика.

— Почему же, — говорит доктор медицинских наук Фатима Ата-Мурадова,— можно попробовать раздвинуть
пределы активной жизни.

.. .По вольеру бегали самые обыкновенные мышки — серая шерстка, черные бусинки глаз. И все же они оказались далеко не самыми обычными.

— Как правило, мышки еле дотягивают до двух лет, — говорит Фатима Атовна,— а нашим уже перевалило за
три. Они намного пережили своих собратьев. И, как видите, здоровы, активны, у некоторых даже могли бы... мы
шата появиться.

Прибегнем к простой арифметике. Ученые считают: человеку генетически отпущено 200 лет. И если бы людям удалось продлить жизнь так же, как и этим мышкам, их предельный возраст мог бы достигать трех веков!

— Но и это еще не самое удивительное. Зверьки-долгожители не так уж давно были просто дряхлыми старика
ми — шерсть клочками, на спине горбы, здоровье никудышное. И вот помолодели!

Что же за чудодейственный эликсир нашли в Институте эволюционной морфологии и экологии животных АН СССР?

— Эликсира нет,— говорит Фатима Ата-Мурадова.— Омолодил мышек мозг. Но не свой, а чужой. Сейчас многие склоняются к мысли, что у человека все-таки два мозга. Один — неподвижный — состоит из скрепленных между собой нервных клеток и волокон. Он ведает мыслями, эмоциями, поступками. Но есть и подвижный, который следит за состоянием органов и тканей. Это — имунная система. Бойцы подвижного мозга — лимфоциты — путешествуют по всему организму, берегут каждую клетку. Словно муравьи в муравейнике, они единое целое, подчиненное общей программе.

Идея любопытна, но при чем тут омоложение? А вот, оказывается, при чем. Не может быть, предположили ученые, чтобы две системы в одном организме, два мозга работали отдельно. Они должны быть связаны. Вскоре появились и доказательства.

Исследователи Калифорнийского университета, например, сравнили анализы крови людей жизнерадостных и страдающих длительными депрессиями. Оказалось, у оптимистов некоторые клетки иммунной системы активнее. Ученые ЦНИИ вакцин и сывороток, ЦНИИ медико-биологических проблем спорта обнаружили, что в стрессовых ситуациях у человека возникает иммунодефицит — исчезают отдельные классы антител. Значит, головной мозг влияет на подвижный? Это — первый вывод. Второй: нервные переживания не просто психическое состояние. Это физиологический процесс, сопровождающийся изменениями в организме. Третий: станете больше радоваться, меньше будете болеть. Ученые ИЭМЭЖ АН СССР дополнили его: и медленно стариться. Основание? Опыты на животных.

Известно теперь, что пульт управления иммунной системой находится в гипоталамусе — одном из отделов головного мозга. Исследователи решили вмешаться в его работу способом, еще недавно казавшимся не просто смелым, а и невероятным.

Старым мышкам пересадили в мозг молодую ткань — крошечные кусочки еще не развившегося гипоталамуса. Взяли их из зародышей. И они словно бы нажали на невидимые клавиши. Когда посмотрели анализы, не поверили своим глазам: вместе со зверьками помолодела и иммунная система. Она снова была готова активно защищать организм. И от болезней, и от старости.

Во всем мире ищут лекарство от СПИД — болезни, поражающей иммунную систему. А если попробовать восстановить ее подобным образом? У исследователей мелькнула искра надежды.

А пока они скромны в прогнозах. Увы, никто еще не сумел до конца объяснить феномен восстановления защитных сил. Есть только предположения.

Возможно, эмбриональный мозг передает на тот самый пульт дополнительную генетическую программу. Ведь именно в мозге гены наиболее активны, здесь считы-вается максимальное количество информации на протяжении всей жизни. Нервную ткань, а тем более развивающуюся можно сравнить с цветущим садом, в котором постоянно созревают и распускаются бутоны все новых и новых диковинных растений. Не дополняют ли подсаженные клетки их число?

А может, ученые просто вливают новые силы в старые клетки и тем самым вызывают омоложение? Замечено, что пересаженная нервная ткань восстанавливает соседнюю, увядшую, выводит яды, ускоряет вещества, способствующие росту клеток.

Предстоит раскрыть и другую загадку. Пересаженные эмбриональные клетки не погибают. В мозге мыши хорошо растут, живут, размножаются частицы мозга кролика, обезьяны, даже человека. И наоборот. Не кроется ли причина и этого удивительного свойства в повышенной активности генов нервных клеток? Иначе как объяснить результаты еще одного эксперимента?

Кроликам в кору головного мозга пересадили зародышевую ткань мозга человека. Задумали проверить реакцию животного на зрительное раздражение. Но кролика не посадишь в кресло и не спросишь, хорошо ли он видит таблицы. Поэтому ученые поступили иначе — они регистрировали электрические потенциалы мозга в ответ на вспышки света. Реакция была удивительная. Все анализы показывали, что кролик словно бы обрел орлиное зрение. Проще говоря, после пересадки мозговой ткани он стал лучше видеть.

Гены человека самые активные. Можно предположить, что именно они вызвали «сверхоптимизацию» функций организма — так исследователи назвали неожиданный эффект.

Конечно, заманчиво было бы и людей наделить способностью видеть лучше и дальше. Но для этого нужно найти на Земле существо, которое могло бы вызвать сверхоптимизацию у человека. Это — дело будущего. А пока исследователи уверены — пересаживая эмбриональный мозг, вполне можно не только улучшить ослабленное зрение, но и восстановить другие функции организма. Вспомните помолодевших мышек, прежде ни на что не способных, которым вернули возможность иметь мышат.

Дадим волю фантазии: мог ли реально существовать персонаж, описанный Хаггардом? В нашем рассказе «пульт» нашли ученые, они же дали на него команду: «Живите дольше». А вдруг Гагула умела делать это сама — усилием воли?

— Сейчас я бы просто не решилась ответить категорично ни да, ни нет,— говорит Фатима Ата-Мурадова.— Связь мозга и иммунной системы нащупана. Значит, идея управлять здоровьем усилием воли вполне реальна. Обладают же некоторые люди уникальной способностью «настраивать» свой организм на борьбу с инфекцией. И, представьте, вылечиваются от гриппа за день-два, а то и вовсе не болеют. Но как им это удается, они и сами не знают. Более того, многие ученые, которые верят в подвижный мозг, полагают: мобилизуя иммунную систему, одним лишь усилием воли можно подавить даже рак. Были случаи, казалось бы, чудодейственного исцеления. Кто знает, вдруг это вовсе и не чудо, а неизведанная еще способность организма? А вспомните искусство йогов управлять своим телом, их «смешные» советы — уговорите органы работать нормально. Ходят же упорные легенды о том, что в Индии живут люди, которым уже по... пять тысяч лет.

Мы еще очень мало знаем о способностях человеческого мозга. Может быть, человек когда-нибудь действительно научится управлять им так, что будет сам продлевать свою жизнь по желанию. И «секрет» йогов, если он все-таки существует, станет всеобщим достоянием.

Эксперименты с пересадкой эмбриональной ткани помогают познать скрытые возможности мозга, перевести их из сверхъестественных в разряд обыденных.

[+] Открыть спойлер

Гипоталамус и климакс
У женщин наступление климакса связано с функциональными изменениями в системе гипоталамус — гипофиз — яичники (см. Менструальный цикл), выражающимися в постепенном угасании менструальной функции. Промежутки между менструациями увеличиваются, и постепенно они прекращаются. Объясняется это тем, что к 45— 50 годам в тканях гипоталамуса возникают возрастные изменения, в частности прекращается цикличное выделение нейрогормонов, побуждающих гипофиз (железа внутренней секреции) тоже циклично вырабатывать гормоны, воздействующие на половую систему.

И знаю, что йоги как-то могут влиять на гипоталамус различными практиками. Тибетские йоги-долгожители - это не миф. Только вот что это за практики? ye17

[Joker]

Вот ещё. Выношу на суд читателей. Это из У вас нет необходимых прав для просмотра ссылок.

[+] Открыть спойлер

Эффективный способ омоложения заключается в выведении (уничтожении,

расщеплении) старых клеток со сниженной жизненной функцией, место которых

должны занять молодые. Чтобы помочь организму в выведении устаревших

клеток, необходимо вызвать выделение ферментов - пепсинов - в желудке.

Желудочные ферменты попадают в кровь, разносятся по всему организму и

переваривают старые клетки, как это происходит и в желудке.

В желудочно-кишечном тракте за сутки выделяется 8-9 л желудочных соков.

98% их всасывается нижними отделами кишечника.

Примерно столько же крови проходит через желудочно-кишечный тракт.

Желудочные соки попадают в круговорот жидкостей, составляющих также

жидкбстную плазму крови. Указанные желудочные ферменты, разнесенные

потоками крови по всему организму, начинают растворять все устаревшие и

поврежденные нитратами, радионуклидами, тяжелыми металлами, канцерогенными

веществами, свободными радикалами клетки, попадающиеся на их пути. Не

расщепляются желудочными соками только молодые клетки организма.

Желудочные соки растворяют также и раковые клетки. Замена в организме

старых клеток на молодые за счет стимуляции желудочных соков может быть

достигнута применением пепсиногонных средств.

Иногда при ослаблении секреции желудка врач рекомендует во время еды

употреблять натуральный желудочный сок свиньи или собаки. Однако штамп

желудочного сока животного значительно отличается от штампа желудочного

сока человека. Если собственный желудочный сок не расщепляет старые

клетки, то вряд ли это сделает желудочный сок иного происхождения. Из

этого следует, что необходимо стимулировать собственные желудочные соки,

среди которых должна присутствовать в большом количестве соляная кислота,

а ее можно получить, употребляя поваренную соль.

Стимуляция желудочных соков возможна различными растениями, например

листьями подорожника (или его соком). Но в листья или сок необходимо

вводить поваренную соль. Стимулируют желудочные соки также укроп, фенхель,

трифоль, продукты животного происхождения (мясо, рыба. яйца, молочные

продукты, морская и обычная подсоленная капуста, заячья капуста, растения

семейства аралиевых, калган, зубровка, некоторые кактусы и растения из

семейства толокнянки). Острые блюда, составленные из горчицы, перца,

аджики, хрена, радьки, кориандра, тмина, корицы, мяты и другие, также

способствуют стимуляции желудочных соков.

Б. В. Болотов рекомендует стимулировать желудочный сок следующим

образом:

1. Положить на язык 1 г соли, подержать ее несколько минут во рту и

проглотить соленую слюну. Процедуру можно производить после каждого приема

пищи в течение часа. За день процедуру можно повторять до 10 раз. Овощи

необходимо подсаливать. Употребление растительных масел на время процедур

прекратить.

2. Питаться преимущественно квашеными овощами и фруктами.

3. После еды желательно съесть 1-2 ч. л. морской капусты или небольшой

кусочек соленой селедки.

Перечисленные рецепты способствуют увеличению в крови пепсиноподобных

веществ, что крайне важно для оздоровления и омоложения.

Чтобы избавить организм от шлаков, делающих соединительные ткани

хрупкими, необходимо на шлаки воздействовать кислотами.

Одновременно кислотное воздействие можно оказывать и на соли, которые

накапливаются в сосудах и в межклеточных пространствах.

Такой солью является гидроксилопатит (гидроксильный фосфат - ГФ),

который специалисты иногда называют "минералом смерти".

Таким образом, считает Б. В. Болотов, если в организм вводить

безопасные кислоты, то многие шлаки будут преобразовываться в соли, а

минерал ГФ будет выводиться из организма, так как он практически легко

растворим во многих кислотах: аскорбиновой, пальмитиновой, стеариновой,

лимонной, молочной, никотиновой, угольной, виноградной, муравьиной и др.

Однако надо помнить, что каждый организм приспособлен к определенным

кислотам, поэтому соления и квашения в своем рационе отрегулируйте сами.

Фруктовые уксусы желательно применять с прокисшим молоком: по 1 ч. л. -

1 ст. л. на 1 стакан прокисшего молока с добавкой 1 ч. л. уксуса и столько

же меда. Все съедается во время еды 1 раз в день. При употреблении кислых

продуктов питания желательно исключить из рациона растительные масла,

обладающие сильными желчегонными свойствами и существенно замедляющие

процессы превращения шлаков в соли. Пища должна быть в этот период времени

преимущественно мясная или рыбная.

[Д.С.]

Вот ещё. Выношу на суд читателей

Слабые органические кислоты, употребленные внутрь, смещают кислотно-щелочной баланс в щелочную сторону. У вас нет необходимых прав для просмотра ссылок

[Joker]

И знаю, что йоги как-то могут влиять на гипоталамус различными практиками. Тибетские йоги-долгожители - это не миф. Только вот что это за практики?

Нашла я У вас нет необходимых прав для просмотра ссылок Вспомнила.

Один из исследователей, Вальтер Пьерпаоли, называет эпифиз “дирижером” эндокринной системы, так как на основании своих исследований пришел к выводу о том, что активность гипофиза и гипоталамуса управляется шишковидной железой

В статье много эзотерической мантии, но что меня лично "зацепило"

Кроме того, в открытой литературе есть упоминания о секретной древней технике, тайно передающейся через века, по восстановлению шишковидной железы. Концепция, лежащая в основе этой техники, состояла в создании вибрации в голове человека, точнее, в пределах шишковидной железы и прилегающей к ней области посредством произнесения определенных слов различной силы голосом.

Что касается вибраций. Есть у меня в ежедневной практике небольшой комплекс йоговских упражнений для лица. Я вырезала кусочек, в котором как раз идет речь о вибрациях и гипофизе.

http://www.youtube.com/watch?v=3GtMT20_GfU

Пока ещё четкой картинки не сложилось, но что-то в этом есть.

[Joker]

[spoiler=""Как омолодить Кощея" Журнал "Химия и жизнь" № 7 2012 г."]







[/spoiler]

[Joker]

Остановись, старение

[+] Открыть спойлер

У вас нет необходимых прав для просмотра ссылок

[+] Открыть спойлер

Мелатонин и старение

Мне другое объясняли:
Яичники угасают, а гипоталамус начинает их "бомбить" гормоном, чтобы активизировались.

Анфиска, вот У вас нет необходимых прав для просмотра ссылок Гипоталамус первичнее.

Доказательством первичности центрального (гипоталамического)
механизма возрастного выключения репродуктивной функции могут
служить данные, полученные у
самок крыс с помощью реципрокной пере
садки яичников кастрированным в
разном возрасте животным. При
пересадке яичников от молодых самок старым животным, имевшим пе-
ред операцией персистирующий эструс, у
них сохраняется состояние
постоянного эструса.
То есть, трансплантированные «молодые» яичники
теряют способность к овуляции. Напротив, у
молодых крыс пересаженные от старых самок яичники обеспечивают циклический характер
овуляторого цикла.

[Joker]

[+] Открыть спойлер

БХУДЖАНГАСАНА ИЗМЕНЯЕТ УРОВЕНЬ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ У ЗДОРОВЫХ ЛЮДЕЙ



У вас нет необходимых прав для просмотра ссылок

[Брунгильда]

Играйте в компьтерные игры

[+] Открыть спойлер

Для тренировки памяти и внимания у пожилых людей специалисты предложили компьютерную игру, но не простую, а состоящую из двух конкурирующих задач.

Ученые из Калифорнийского университета в Сан-Франциско нашли способ бороться со старением мозга. Для этого они разработали специальную программу, основанную на 3D-видеоиграх, результаты ее применения ученые представили в журнале Nature. Опыт показал, что игровая тренировка улучшила рабочую память, внимание и когнитивный контроль у пожилых людей. Кроме того, их исследование продемонстрировало, какие именно показатели работы мозга изменяются с возрастом и что происходит с ними при тренировке.
Зарядка и диета для улучшения памяти

Нездоровое питание, гиподинамия и стрессы ухудшают память даже у молодых людей, а тот, кто ведет здоровый образ жизни, меньше жалуется на память... →

В игре под названием NeuroRacer (нейрогонщик) участникам нужно было вести автомобиль по извилистому шоссе — стандартная игровая ситуация. Но задача усложнялась тем, что одновременно игрокам нужно было следить за внезапно возникающими на экране знаками. «Водителей» инструктировали обращать внимание на специфические знаки и нажимать кнопку в ответ на появление одного конкретного знака, в то время как другие знаки игнорировать.

Такая двойная задача, когда одновременно надо следить за совершенно разными вещами, создает в мозге интерференцию. И как всякая интерференция, она ухудшает выполнение обеих ее составляющих.

В повседневной жизни, особенно в наше напряженное время, нам то и дело приходится решать две задачи одновременно. И успешно справляться с этим помогает психофизиологическое качество под названием «когнитивный контроль». С возрастом делать это становится все труднее.

В первой части эксперимента ученые оценили, насколько изменяются показатели выполнения задачи с увеличением количества лет. В в диагностической версии игры принимали участие 174 добровольца в возрасте от 29 до 70 лет. Экспериментаторы получили наглядное подтверждение того, что успех выполнения задачи падает по мере старения из-за ослабления когнитивного контроля.
Жить хорошо, но не слишком долго

В не столь отдаленном будущем человек сможет жить как минимум до 120 лет, но сами люди этого, как ни странно, не хотят. По крайней мере, американцы. →

Во втором эксперименте ученые изучали, как на работу мозга пожилых людей подействует участие в «нейрогонке». Пожилые участники 60–85 лет стали тренироваться по этой методике. За месяц, в течение которого они набрали 12 часов тренировки, их показатели радикально улучшились.

К концу месяца они стали справляться с задачей в среднем в 20 раз лучше, чем те, кто только приступил к игре.

Интересно, что контрольная группа того же возраста, которая тренировалась в более простой ситуации (им надо было просто вести автомобиль или просто различать знаки, но не одновременно делать и то и другое), показала втрое меньший прогресс в решении. Очевидно, что когнитивный контроль улучшила именно «мультизадача» с необходимостью быстрого переключения с одного на другое и преодоления интерференции.

Игровой тренажер улучшил и выполнение пожилыми участниками других тестов — на рабочую память и длительно удерживаемое внимание.
«Они были вечно молодыми»

Как ученым удается продлить жизнь живым организмам в 10 раз, какие лекарства для замедления старения будут использоваться в будущем... →

Опять же, лучшие результаты показали тренировавшиеся на «мультизадаче». Важно, что эти улучшения сохранялись на протяжении шести месяцев после окончания тренировок.
«Это яркий пример того, насколько пластичен наш мозг даже в пожилом возрасте», — говорит Адам Газзалей, профессор неврологии, психологии и психиатрии UCSF, руководитель исследования.

Помимо самой тренировки нейрофизиологи разбирались и в механизмах, происходящих при этом в мозгу участников. Во время игры у них регистрировали электроэнцефалограмму (ЭЭГ). Специалисты заметили, что по мере того, как участники приобретали навык, у них изменялись некоторые показатели электрической активности мозга. Увеличивалась мощность так называемого тета-ритма (низкочастотных колебаний частотой 4–8 Гц) в префронтальной коре. Кроме того, увеличивалась синхронизация этого ритма в передних и задних областях коры. Оба этих показателя могут служить хорошими маркерами когнитивного контроля, который позволяют человеку достичь цели, считают ученые.

К концу тренировки у пожилых участников эти нейрофизиологические показатели почти достигли уровня молодых людей.

Калифорнийские ученые считают, что их разработка имеет большое поле для практического применения, поскольку ослаблением когнитивного контроля характеризуются и другие заболевания мозга, не связанные со старением, например синдром гиперактивности с нарушением внимания (ADHD) или депрессия.

[Брунгильда]

Антистарение с точки зрения функциональной медицины.
У вас нет необходимых прав для просмотра ссылок

[Joker]

Оттуда же интересная информация о лимонной кислоте. Для меня это новость.

[+] Открыть спойлер

Но, почему-то опять мало говорим о том, что лимонная кислота является таким же активатором отложения запасов жира в организме. Она так же присоеденяется к этому ферменту и активизирует его. Этот механизм эволюционно очень оправдан. Если человек поел, а энергию не расходует, то калории должны отложиться про запас. Т.е. если мы не эксплуатируем цикл Кребса в митохондриях, то его покидает лимонная кислота, чтобы активизировать липогенез и отложить про запас немного жира. Более того, она является ещё непосредственным субстратом, из которого синтезируются жиры.

И ситуация для современного человека сложилась такая, что цитрату не обязательно покидать митохондрию, что бы попасть в цитоплазму. Мы этот цитрат теперь «едим килограммами». Любая промышленно-переработанная пища содержит цитрат. Лимонную кислоту добавляют в качестве подкислителя, стабилизатора и пр. Любое кондитерское изделие сегодня содержит лимонную кислоту, любые консервы даже копчёные колбасы. Для примера Вам состав «Солями»:


Свинина

Свиное сало

Соль

Порошковое молоко

Декстрин

Декстроза

Специи

Вино

Стабилизатор (Е-450)

Антиоксиданты (Е-331, Е-301)

Усилитель вкуса (Е621)

Консерванты (Е-250, Е-252)

Красители (Е-120, Е-124).


Е-331 – цитрат натрия в качестве антиоксиданта. Я уж про остальные молчу.

С одной стороны лимонная кислота находится в овощах и фруктах, и это естественно и потому не страшно. Однако, добавляя искусственно в пищу лимонную кислоту, мы, просто активизируем липогенез как процесс. Стоит ли удивляться, что население имеет избыточный вес, когда организм готов, стоит на старте и ждёт хоть одну лишнюю калорию для того, чтобы отложить немного про запас. Городской житель просто «заряжен» на избыточный вес. И мало ему малоподвижного образа жизни и высококалорийной пищи с легкоусвояемыми углеводами, дайте ему ещё побольше цитрата.

[Микулишна]

У вас нет необходимых прав для просмотра ссылок
Про Скулачева и, в частности, его капли. Супружник добровольно взялся за экскремент эксперимент, говоря, что ему терять нечего, "а вдруг поможет?" У него страшенная катаракта (почти слепой, короче), капаем два раза в день, отметили дату начала эксперимента.
Вообще на сайте канала "Культура" хранятся видеозаписи лекций "Академия", У вас нет необходимых прав для просмотра ссылок. Интересно. Человек собаку съел на исследованиях, знает, о чем говорит.
У вас нет необходимых прав для просмотра ссылок

[Брунгильда]

[+] Открыть спойлер

Свершилось! Обнаружена причина потери памяти в пожилом возрасте. Медицинский центр Колумбийского университета (CUMC) опубликовал работу в он лайн журнале Научные достижения медицины, где говорится, что им удалось обнаружить те самые белки в головном мозге, из-за недостатка которых происходят необратимые изменения памяти человека в пожилом возрасте. Они так же утверждают, что это фундаментальное доказательство причины старения мозга. Исследование, проведенное на посмертных клетках человеческого мозга и на мышах, показало, что гиппокамп в мозге – это базис, который играет важную роль в механизме памяти, и при нехватки белка, называемого RbAp48, происходят выраженные изменения в нашем качестве жизни, главный компонент которой это наша память. Открытие предполагает, что дефицит этого белка является основной причиной запускающий механизм потери памяти, но что более важно, говорят данные исследования, этот механизм можно починить. Они начали проводить это исследование с целью поиска прямых доказательств того, что болезнь Альцгеймера является отдельной причиной снижения памяти, а не тесно связанна со старением нашего мозга. Предыдущие работы доказывали, что болезнь Альцгеймера запускается при помощи воздействия на энторинальную кору (ЕС) в головном мозге. По словам авторов исследования, ранее считалось, что возрастные изменения это ранний признак болезни Альцгеймера, но они добавляют, что последние данные свидетельствуют о том, что возрастная потеря памяти это отдельный процесс. Обнаружен белок RbAp48. Для изучения, были выделены белки из клеток мозга у умерших людей в возрасте от 33 до 88 лет, которые страдали данным заболеванием. Белки выделялись из гиппокампа. В качестве контроля, они также проанализировали белки из энторинальной коры, учитывая, что структура EC не влияет на старение мозга. Исходя из этого, было отобрано 17 белков–кандидатов влияющих на нашу память. Из них белок RbAp48 показал наиболее существенные изменения в его структуре. На следующем этапе участвовал генетически ингибированный белок RbAp48. Который вводили молодым здоровым мышам. Мыши продемонстрировали такую ​​же форму потери памяти, которую испытывает человек. Мышки с ущербной памятью не могли найти выход из лабиринта, не распознавали предметы и забывали попить и поесть. когда проходят проверку распознавания объектов и воды тесты лабиринта памяти. Тем не менее, память к ним полностью вернулась, когда данный белок был искусственно удален из их несчастного мозга. Им проводили сканирование мозга с помощью МРТ и выяснилось, что у них поражается та же часть мозга — гиппокамп. Та же картина была обнаружена при МРТ головного мозга макак в преклонном возрасте и пожилых людей. Доктор Эрик Кандель, подчеркнул: «Наше исследование предоставляет убедительные доказательство того, что возрастная потеря памяти происходит сама по себе, отдельно от болезни Альцгеймера. И это может обеспечить прорыв в лечении расстройств памяти.» Возрастная потеря памяти обратима… Исследователи провели еще один эксперимент, используя вирусную экстракцию гена-белка RbAp48 из головного мозга старых мышей. Результаты теста показали, что мыши в преклонном возрасте продемонстрировали память сопоставимую с молодняком. «Конечно, вполне возможно, что другие изменения в головном мозге могут вызвать потерю памяти, добавляет он. «Но, по крайней мере, это показывает, что этот белок является основным фактором, тесно связанным с функционированием нейронов… Кто следующий? Исследователи говорят, что результаты этого исследования позволяют предположить, что RbAp48 работает в головном мозге через пути называемые РКА-CREB1-СВР. Из более ранних исследований, было установлено, что этот путь тесно связан с мышиной памятью. Авторы призывают начать исследования, чтоб как можно быстрее решить эту проблему человеческой памяти. «Будут ли эти соединения будут работать в мозге человека не известно. Но теперь у нас есть хорошая цель, и с мышами мы уже поработали, и эффекты впечатляющие. Да и Болезнь Альцгеймера не встречаются в природе у мышей. Но процесс очень схож с изменением мозга и памяти человека, и это даёт нам большую надежду. - See more at: У вас нет необходимых прав для просмотра ссылок

У вас нет необходимых прав для просмотра ссылок

Продукт № 1, который вредит вашему мозгу: Фруктоза
У вас нет необходимых прав для просмотра ссылок
Седина. Проблема номер один для женщин. Седые волосы появляются после массивного накопление пероксида водорода в волосяных фолликулах. Этот отражено в докладе по проблемам седых волос ещё в 2009 году. Ученые из университетов Брэдфорда, Англия, и Майнц и Любек, Германия, пояснили, что седина не имеет абсолютно ничего общего с мудростью и жизненным опытом человека. Так же не доказана прямая связь седины со стрессом. И седина появляется после того, как волосяные фолликулы начинают массово накапливать периоксид водорода. Перекись водорода в конечном счете блокирует нормальное продуцирование меланина, природного пигмента, ответственного за цвет волос, а также цвет кожи и глаз.

[+] Открыть спойлер

Почему мы седеем? Синтезированно новое соединение, которое может обратить так называемый окислительный стресс волос и кожного покрова, которое поможет нам в недалёком будущем привести в порядок свои седые волосы и избавиться от витилиго. Названо данное соединение псевдокаталазой. Так сообщили исследователи из Великобритании и Германии в журнале FASEB . Использование краски для волос, чтобы скрыть седину и соответственно ваш возраст вскоре может уйти в далёкое прошлое. Ученые из Института Пигментных расстройств объяснили, что волосы людей седеют из-за массового окислительного стресса, вызванного накоплением перекиси водорода в волосяных фолликулах. Это заставляет волосы, как бы отбеливать себя изнутри. Исследователи обнаружили, что это массивное накопление перекиси водорода может быть приостановлено с помощью UVB-активного соединения называеього модифицированной псевдокаталазой. ВИТИЛИГО и ИЗМЕНЕНИЕ ЦВЕТА КОЖИ . Данный препарат восстанавливает цвет кожи у пациентов с болезнью витилиго, рассказали авторы изобретения. Витилиго является неразрешимой КОСМЕТИЧЕСКОЙ проблемой кожи, это когда на коже появляются неприятные белые участки депигментации, которые фактически не подлежат лечению. Автор исследования, Карин Schallreuter, доктор медицинских наук, рассказывает: «На сегодняшний день, это, вне всякого сомнения, является большой проблемой для людей страдающих витилиго. И сулит им значительное улучшение качества жизни. Schallreuter и его команда проанализировали около 2411 больных из различных стран с витилиго. Они также обнаружили, что лечение подобным препаратом приводят к успешным результатам. И после окончания курса лечения депигментация кожи была восстановлена, кроме того у пациентов с сединой восстановился природный цвет волос. Джеральд Вейсман, доктор медицинских наук, главный редактор главный FASEB журнала пишет, что «Из поколения в поколение, было придумано множество средств, чтобы скрыть седину. Но теперь эта проблема фактически решена… Это очень хорошая новость, но что еще более замечательно, это то, что эта схема работает и для витилиго. Неприятное состояние, когда вы постоянно скрываете свой косметический дефект, и разработка эффективного метода лечения для этого заболевания имеет огромное значение, чтобы радикально улучшить жизнь многих людей. » - See more at: У вас нет необходимых прав для просмотра ссылок

И ещё маленький нюанс, если мухи мужского пола не нюхали вообще женского феромона, они старели ещё быстрее.

«Результаты этого исследования проливают свет на сложные и во многом скрытые проблемы, связанные с сексом и продолжительностью жизни. Особенно в молодом возрасте, где наблюдается нарастание проблем с общением и соответственно с сексом. И оно показывает нам химические пути, связанные со старением»
- пишет Скотт Д. Плетчер, молекулярный физиолог из Университета штата Мичиган, один из авторов исследования.

У вас нет необходимых прав для просмотра ссылок

[Joker]

У вас нет необходимых прав для просмотра ссылок

2 минуты упражнений разовьют ваш мозг ( Superbrain Yoga )

Упражнение для активации мозга и интеллектуальных способностей . Упражнение известно в Индии многие века . Эта простая методика, популяризирована в мире Мастером Чоа Кок Суи, быстро увеличивает интеллектуальный потенциал, обостряет память и концентрацию. 2 минуты упражнений -изменят вашу жизнь!!!



http://www.youtube.com/watch?v=adpShCknkDI

Ещё видео по теме. Судя по тому, что тётенька умудрилась за две минуты два раза спутать право с лево, упражнение ей не сильно помогло.

http://www.youtube.com/watch?v=JY1nd2HhdnI

[Д.С.]

Депрессия ускоряет старение

Тот факт, что к людям, страдающим депрессией, быстрее приходит старость, получил научное обоснование. Так утверждается в статье, опубликованной в журнале Molecular Psychiatry. Нидерландские учёные под руководством Джозины Верхувен (Josine Verhoeven) из Амстердамского свободного университета пришли к этому выводу после того, как сравнили длину теломер у людей, не имеющих психических проблем, и у тех, кто страдает или ранее страдал депрессией.

Теломеры
Схема расположения теломер на хромосоме


Теломеры – концевые участки хромосом, защищающие ДНК в ходе деления клеток. При каждом таком делении теломеры становятся несколько короче, так что их длина считается одним из критериев, по которым можно узнать возраст клетки.

В исследовании приняли участие 2400 человек в возрасте от 14 до 65 лет, 1900 из них на том или ином этапе своей жизни столкнулись с большим депрессивным синдромом, также называемым клинической депрессией. Остальные 500 участников ничего подобного не испытывали. Оказалось, что у перенёсших депрессию людей теломеры меньше, чем у контрольной группы, причём некоторые из них по этому показателю оказывались на несколько лет «старше», чем предполагал их реальный возраст. Теломеры были тем короче, чем глубже и продолжительнее была депрессия каждого из участников исследования, передаёт Livescience.com.

В своём исследовании учёные принимали во внимание такие факторы, как вес человека и употребление им алкоголя или табачной продукции. В результате подтвердилось, что быстрое старение у участников эксперимента было связано в том числе именно с депрессией.

«Психологические проблемы, с которыми сталкиваются находящиеся в депрессии люди, изнашивают их тела и ускоряют биологическое старение», – говорит Джозина Верхувен. Он также считает, что проведённое исследование помогает ответить на вопрос, почему у людей, склонных к депрессии, нередко возникают различные проблемы со здоровьем.

Учёные подчёркивают: им удалось лишь доказать, что быстрое уменьшение теломер и депрессия каким-то образом взаимосвязаны, но не найти в этом чёткую причинно-следственную закономерность. Возможно, в основе обоих явлений лежит некий третий фактор, генетический или какой-либо ещё.

У вас нет необходимых прав для просмотра ссылок

[Joker]

Бхуджангасана

У вас нет необходимых прав для просмотра ссылок

[Joker]

Ссылка
Про Скулачева и, в частности, его капли. Супружник добровольно взялся за экскремент эксперимент, говоря, что ему терять нечего, "а вдруг поможет?" У него страшенная катаракта (почти слепой, короче), капаем два раза в день, отметили дату начала эксперимента.
Вообще на сайте канала "Культура" хранятся видеозаписи лекций "Академия", это лекция Скулачева. Интересно. Человек собаку съел на исследованиях, знает, о чем говорит.
И вторая его лекция

Микулишна, вот, случайно в другой теме всплыла информация про Скулачева.

Lakshmi написал(а):

Так что ж теперь, не худеть и таскать этот жир с токсинами в себе? :no:

Тут я снова вспомнила Рахимова, который говорил, что нельзя ни в коем случае худеть быстро, действительно, как отравление для организма. Имелось в виду 10 кг в месяц, наверное. Он не уточнял.

Про токсины в жировой ткани. У вас нет необходимых прав для просмотра ссылок.

[Микулишна]

Вот еще нашла кой-чего по старению, У вас нет необходимых прав для просмотра ссылок .

[Брунгильда]

Начало и флуд тут У вас нет необходимых прав для просмотра ссылок

[ПростоЯ]

для активации мозга

Ой, это мы проходили в самом начале. Я взяла это на вооружение, внучку научила. Практикуем.

[Joker]

Стареть или не стареть? // Всё как у зверей

https://youtu.be/by46Cxgnw50

[Д.С.]

Оттуда же интересная информация о лимонной кислоте. Для меня это новость.


"Свернутый текст"
Но, почему-то опять мало говорим о том, что лимонная кислота является таким же активатором отложения запасов жира в организме.

На самом деле, тут, как обычно,
перепутано
кислое с пресным,
липкое с твердым s034 ,
жидкое со вкусным...

Когда В ЦТК наступает насыщение, т.е. потребность клетки в восстановлении АТФ удовлетворена и метаболиты цикла "некуда девать", то лимонная кислота из митохондрий транспортируется в цитоплазму клетки и она запускает синтез жирных кислот из ацетил-КоА. И происходит это преимущественно в печени.

Поедание лимонной кислоты или в-в из которых она синтезируется - т.е. углеводов и гликогенных белков (и, не забудем про 10% глицерина из жира) не является причиной синтеза жиров. А причина - выключение ЦТК из-за локального избытка энергии.

[AnnaRoald]

Обри ди Грей считает, что старения можно избежать TED TALK

У вас нет необходимых прав для просмотра ссылок

Кто есть кто в сфере продления жизни. США. Обри ди Грей и фонд SENS

Британский геронтолог Обри ди Грей — самый знаменитый в мире популяризатор идей анти-эйджинга — продления жизни и сохранения как можно дольше здоровья и молодости. С начала 2000-х годов он разрабатывает так называемую «стратегию достижения пренебрежимого старения инженерными методами» — SENS (Strategies for Engineered Negligible Senescence). Что значит «пренебрежимое старение»? Это значит старение с пренебрежимо малой скоростью. Человек будет уже стар — по годам, но организм его будет стар совсем незначительно (пренебрежимо). За счет чего? За счет его непрерывной починки и регенерации на клеточном и молекулярном уровне.

На фото вверху: Обри ди Грей выступает на конференции TED
Идея Обри ди Грея, в общем-то, проста (для понимания, не для осуществления): в процессе функционирования организма, в процессе деления клеток накапливается слишком много «мусора», происходит слишком много всевозможных повреждений. И следует найти какие-то биологические медицинские способы регулярно и непрерывно чистить и ремонтировать организм на всех уровнях, вплоть до молекулярного. Собственно, нивелировать процессы энтропии в организме, что позволит поддерживать его в «вечно» молодом и здоровом состоянии.

В концепции SENS выделяется 7 основных повреждений организма, и соответственно, 7 направлений исследований, которые позволят найти способы предотвращения или устранения этих повреждений:

1. Гибель и атрофия клеток
2. Повреждения ядерной ДНК
3. Повреждения митохондриальной ДНК
4. Накопление внутриклеточного мусора
5. Накопление внеклеточного мусора
6. Внеклеточные соединения, сшивки
7. Появление бессмертных (раковых) клеток

По Обри ди Грею, в медицинскую практику должны быть внедрены процедуры периодического удаления всех перечисленных повреждений, восстановления исходного (здорового, молодого) состояния. При этом предполагается, что процедуры могут повторяться столько раз, сколько потребуется, чтобы не допустить перерастания повреждений в патологию. Обри ди Грей верит, что эти процедуры скоро будут внедрены повсеместно, так что уже сегодняшние молодые люди смогут наслаждаться здоровой жизнью в довольно пожилом возрасте. Уже родилось поколение людей, говорит британский геронтолог, которые будут жить до 150 лет, причем их старость не будет временем немощи, «возрастом дожития». Именно над этими проблемами и работает Фонд SENS, основанный в 2009 году Обри ди Греем на деньги, оставшиеся ему в наследство от матери.

Активная популяризаторская деятельность, зажигательные выступления на конференциях TED, на футурологических конгрессах, участие в деятельности таких институций, как, например, Фонд Мафусаила, Университет Сингулярности, в Движении Трансгуманизма, вкупе с необычной внешностью — всё это делает Обри ди Грея одной из самых колоритных фигур в сфере продления жизни. Многие считают его заявления о скором достижении 150-летней продолжительности жизни необоснованными, а его самого — фриком и самозванцем. Он же считает, что заострить внимание общества на проблемах борьбы со старением и старческой дряхлостью — это крайне важно, а популяризаторская деятельность и должна быть такой яркой, неординарной и вдохновляющей.

[Д.С.]

Defeat age-related brain drain with Bromocriptine

Bromocriptine (also known as Parlodel) is an antiaging supplement designed to increase dopamine, which is essential for brain activity. It has also been shown to improve glucose tolerance and improve insulin resistance, making it useful for the treatment of Type-II diabetes. Plus, there has been some research in to Bromocriptine and weight gain as it is believed to help regulate metabolism.

Bromocriptine is a semi-synthetic derivative of the ergo group, which is known to increase dopamine levels in the brain. It is used to delay age-related mental decline, but it also useful for people with Type-II diabetes as it can improve glucose tolerance and improve insulin resistance. Studies on animals have also suggested the potential for Bromocriptine and weight gain control due to its ability to affect the central nervous system.

Bromocriptine can be used to treat various age-related conditions. It can increase dopamine, improve glucose tolerance, and it is commonly used to treat disorders arising from excessively high blood levels of the hormone prolactin.

Prolactin is one of the few hormones that actively increases as we age. It is produced by the pituitary gland, and is often referred to as a fat synthesis hormone, as it triggers lactation and weight gain in pregnancy.

Bromocriptine Prolactin has been used to help restore ovulation in women and it can both increase Growth Hormone (GH) levels in people with normal concentrations, as well as suppress GH secretion in those suffering from excessive GH production in their bodies.

How does Bromocriptine Prolactin work?

Dopamine is a key neurotransmitter in the brain that declines as we get older. Dopamine levels in the average healthy person are estimated to decline by approximately 13% per decade over the age of 40.
Abnormally low levels of dopamine are associated with mental degenerative conditions such as Parkinson’s disease. Some neurologists warn that if we continue to increase life expectancy as we are currently doing, we will all be senile! Enhancing and protecting dopamine-producing neurons has, therefore, become a key focus of anti-ageing researchers.
Bromocriptine Prolactin works by stimulating dopamine receptors in the brain. It also slows down the production of prolactin, which is a hormone released from the anterior pituitary gland. Prolactin is one of the few hormones that increase as we get older, and high prolactin levels are associated with mental degenerative conditions.
Prolactin is also connected to abnormal breast milk production, and suppression of the sexual glands, which can result in infertility. Scientists also believe that prolactin plays a significant part in suppressing the immune system.

What is Bromocriptine useful for?

Bromocriptine is primarily used to treat mental degenerative conditions, such as Parkinson’s, but it is also a powerful preventative medicine for people wishing to delay age-related mental decline.
Bromocriptine has been indicated in the treatment of Type II diabetes, due to its ability to suppress lipogenesis and improve glucose tolerance and insulin resistance. It has also been proven to alter the CNS (central nervous system) regulating metabolism, and so can be used to prevent weight gain.
Clinical studies on rats have also suggested that Bromocriptine is a potent free radical quencher. In the studies, rats were given a component of tobacco called DMBA to a level that was likely to induce breast cancer. However, rats that had been pre-treated with Bromocriptine avoided contracting cancer. Bromocriptine and breast cancer prevention have, therefore, also been linked.

Bromocriptine dosages and side effects

Bromocriptine is a very potent supplement that should not be used by pregnant or lactating women, unless under the guidance of a doctor. Side effects may include nausea, dizziness, lowering of the blood pressure, hypotension and confusion. Dosages should not exceed 1.25mg or 2.5mg daily for most people.
Bromocriptine is used to treat many different conditions, but it is particularly recommended for anyone seeking to delay age-related mental decline. It is a powerful antiaging medicine that works hard to rejuvenate your body and brain.
[productalsobuy]

Frequently Asked Questions About Bromocriptine

Disclaimer: Please note that only your own physician can determine your precise needs, but in order to give you some information these answers are based upon the ‘average person’ and clinical / published results.
My reason for taking bromocriptine was because of its action as a free radical scavenger, I found that it had an additional beneficial effect. I have had tinnitus for many years. I found to my surprise and delight that bromocriptine ped the ringing. I did a literature search for bromocriptine and tinnitus - coming up with an interesting article that suggests dopaminergic pathways are related to tinnitus. See Medical Hypotheses, 2005,65, 349.
Bromocriptine is also a vasodilator, and we were wondering if you had ever tried that approach before, i.e. something like vinpocetine- without avail? But it is most interesting to learn that in this case bromocriptine could have been responsible for alleviating your tinnitus. We appreciate you letting us know.

Caution:

Bromocriptine is a very potent substance and it must not be used by pregnant or lactating women, unless under the guidance of a physician. Bromocriptine does contraindicate with psychoactive and hypotensive drugs and other Dopamine enhancing drugs, such as Cabergoline, Deprenyl and Sinemet ® CR. Although often dependant on the dosages used, these should only be administered concurrently under a physician's guidance. Its effects can also be exaggerated when combined with other ergots, including Hydergine and Nicergoline.

У вас нет необходимых прав для просмотра ссылок

[Д.С.]

У вас нет необходимых прав для просмотра ссылок

Abstract
Usually the genetics of human longevity is restricted to the nuclear genome (nDNA). However it is well known that the nDNA interacts with a physically and functionally separated genome, the mitochondrial DNA (mtDNA) that, even if limited in length and number of genes encoded, plays a major role in the ageing process. The complex interplay between nDNA/mtDNA and the environment is most likely involved in phenomena such as ageing and longevity. To this scenario we have to add another level of complexity represented by the microbiota, that is, the whole set of bacteria present in the different part of our body with their whole set of genes. In particular, several studies investigated the role of gut microbiota (GM) modifications in ageing and longevity and an age-related GM signature was found. In this view, human being must be considered as “metaorganism” and a more holistic approach is necessary to grasp the complex dynamics of the interaction between the environment and nDNA-mtDNA-GM of the host during ageing. In this review, the relationship between the three genetics and human longevity is addressed to point out that a comprehensive view will allow the researchers to properly address the complex interactions that occur during human lifespan.

[+] Открыть спойлер

Longevity is a complex trait whose genetics has been extensively studied since many years. Understanding the genetic makeup that predisposes to longevity is an urgent challenge owing to the explosion of the elder population in western as well as in emerging countries.

Usually the studies on the genetics of human longevity are restricted to the analysis of nuclear genome (nDNA). However, another essential genome, that is, the mitochondrial genome (mtDNA), is part of the genetic machinery of each cell. Despite its limited length, the mtDNA encodes for few genes that constitute a quantitatively relevant group because of the high copy number of mtDNA in each cell.

These two genomes do not work in the void and life/survival, as well as ageing and longevity, depends on their complex interaction with environment/lifestyle. To this scenario we have to add another level of genetic complexity represented by the microbiota, that is, the whole set of bacteria that live in different anatomical districts of our body with their whole set of genes (microbiome). Indeed, the most comprehensive view is to consider human being as a “metaorganism” resulting from the close relationship with symbiont microbial ecosystems. A particular attention has been recently devoted to the gut microbiome (GM). The GM probably represents the most adaptable genetic counterpart of the human metaorganisms, being extremely plastic in response to age-related physiological changes in diet and modification in lifestyle.

Thus, the result of the ageing process is defined by the sum of a number of factors both biological and nonbiological (environmental and stochastic). Therefore while the ageing research based on the study of animal models starts assuming the existence of major genes that determine longevity, in humans this assumption represents an oversimplification. The study of human model imposes a more holistic view of the genetics to grasp the complex dynamics of the interaction between the environment, stochasticity, and the three genetics of the host (nDNA, mtDNA, and GM).

The main aim of this review is to sum up the state-of-the-art of the knowledge of the three genetic components in human longevity to demonstrate that within this comprehensive view the genetics moves from a crystallized concept (genes are forever) to a much more flexible and dynamic perspective, in which the complex interaction between genetic makeup and environment across the long-lasting human lifespan is properly addressed.

[+] Открыть спойлер

The study of genetics of ageing in human being is tangled given the high complexity of the interaction between heterogeneous environmental factors and genetic variability across a long period of time. A strategy for disentangling this complexity is to focus on robust human models of longevity such as centenarians.

Centenarians are a model of successful ageing as in most cases they display medical histories free from most of the major age-related diseases, including cancer, dementia, diabetes, and cardiovascular diseases. Their ability to reach the extreme limit of human life—escaping, or largely postponing, age-associated pathologies—is the result of the combination of a well-preserved and efficient immune system, a good capability to cope with different stressors, an appropriate lifestyle, and a robust genetic background [1–5].

At the beginning, studies on longevity were conducted on lower organisms and animal models, providing evidences that longevity could be influenced by many conserved genetic variants with small effects [6]. Complying with this idea, several association studies have been conducted, comparing centenarians' genetic profile to that of younger cohorts. Several gene variants have been found to be associated with longevity, including IL6 -174 C/G [7], IL10 -1082 A/G [8, 9], PON1 gene [10], SOD2 401nt T/C [11], the arginine to proline amino acid substitution in TP53 gene at codon 72 [12–15], and insulin/IGF1 signal response pathway [16–21], but replication studies have provided contradictory results [22].

This can be due to different reasons that include the effect of population structure [23] and the lack of an appropriate control group [24]. The best control group for centenarians should include subjects born in the same birth cohort since younger subjects could be grown up in very different environmental and socioeconomic conditions. Furthermore, the recruitment of an elderly cohort until the age of 100 is demanding also from the “experimental” point of view. Considering that in Italy 1/4000 individuals is centenarian, to perform a study with 100 centenarians researchers should consider a pool of about 400000 people and a much larger cohort to perform a longitudinal study with a final cohort of a hundred of survivors over 100 years of age [25]. This calculation clearly explains the difficulties in carrying out longitudinal studies on human longevity that include the extreme decades of life.

Technological advances in the last 10 years have fostered the study of the genetics of complex traits by means of genome-wide approaches that allow the simultaneous analysis of thousands of genetic variants on large cohorts.

Many genome-wide association studies (GWASs) have been conducted assuming that long-lived individuals could share several common genetic variants that influence human lifespan.

Nebel et al. genotyped 1848 Germans, 763 individuals aged 94–110 years and 1085 controls aged 45–77 years, and replicated the results on an independent cohort of 1614 subjects. They reported a statistical significant association only for one SNP, rs4420638, that is located near APOC1 and is in linkage with APOE [26].

Deelen et al. [27] compared 403 unrelated nonagenarians and 1670 younger controls from the Leiden Longevity Study cohort and tested the emerged SNPs on 4149 nonagenarians and 7582 controls from the Rotterdam Study, Leiden 85-plus study, and Danish 1905 cohort. Only rs2075650 is associated with survival to old age also in the replication stage (OR = 0.71, 95%CI = 0.65–0.77, and P = 3.39∗10−17). This SNP is located in TOMM40 gene, close to APOE gene and, even if it displays only a moderate linkage with APOE ε4 determining variant, authors report an APOE dependent effect of rs2075650 on longevity.

Another GWAS was performed by Sebastiani et al. [28] considering initially 801 long-lived individuals (95–119 yrs) and 914 matched controls from the New England Centenarian Study. They identified 281 SNPs (about 130 genes) that they used to build a genetic risk model to distinguish cases (long-lived) from controls with 89% sensitivity/specificity. It is interesting to note that about 50% of the SNPs included in the model are located in intergenic regions, underlining that the regulatory machine plays a major role in longevity. This model has been tested in two independent cohorts (253 centenarians + 341 controls and 60 centenarians + 2863 controls) providing results that are less exciting than those obtained from the training datasets (60–58% and 78–61% sensitivity/specificity, resp.). Overfitting problems are common when high-dimensional data are managed and may play a role also in the relatively poor accuracy reported for the proposed model on the test datasets. Furthermore, authors reported that sensitivity of the predictor increases with increasing age, supporting the hypothesis that the influence of genetics on longevity gets stronger with increasing age. Moreover, this approach showed that different genetic signatures can be used to group centenarians into different “longevity classes” according to factors such as the prevalence or the age of onset of age-related diseases [29]. Nevertheless, some centenarians did not show a genetic signature of exceptional longevity, suggesting that exceptional longevity might be better explained by rare or private genetic variants. The 281 SNPs include rs2075650 in TOMM40 gene but the contribution of this variant to the predictive power of the genetic risk model is poor. This is probably because of the low frequency of GG genotype that is almost absent in centenarians (frequency: 0.1%) and that makes the prediction of lifespan of AG and AA carriers uncertain without further genetic information [28]. It is relevant to note that this particular SNP (rs2075650) shows a cline in minor allele frequency from south to north Europe and this stresses the importance of stratifying models by ancestry.

Sebastiani and colleagues tested the 281 identified SNPs on 5 studies of centenarians from USA, Europe, and Japan and they found that 128 SNPs reached statistical significance, bringing out biological pathways deeply involved in exceptional longevity [30].

APOE is the only gene accounted as a “longevity determinant” by several independent GWASs. APOEε variants have been extensively analyzed and the frequency of ε4 allele has been found decreased in long-lived subjects [31–33] but this result varies among different populations [34, 35]. Recently, Tan et al. proposed a method to identify the signature of mortality deceleration at late age. They estimated the effect of APOEε4 variant in the Danish 1905 Birth Cohort and they found that relative risk of ε4 allele does not increase linearly with age, supporting the idea that this allele exerts its deleterious effect also in the last decades of life [36].

Overall, GWASs have proved to be rather disappointing for identifying genetic determinants of complex traits, that is, longevity or many age-associated diseases, and established loci account only for a small proportion of trait heritability. The lack of robust results can be attributed to different reasons that include, among others, the need to conduct these studies on hardly available large cohorts, the phenotypic heterogeneity of longevity, the gene-environment interactions, and the failure to identify both low frequency variants with large effects and rare variants. One point to take into account is that each cohort in GWASs could be characterized by population-specific genetic makeup. This phenomenon has been suggested by De Benedictis and Franceschi [37] from the observation that the demographic males/females ratio among centenarians is consistently different depending on the geographic origin of individuals. The authors sustain that this observation provides evidence of the existence of a genetics characteristic of each population and it makes less and less impressive the results of GWASs, which include different populations, even more difficult to interpret. The advent of next-generation sequencing (NGS) has renewed interest and hopes of the researchers in the study of the genetics of longevity, as this technology allows a previously unattainable systematic discovery of low frequency variants in thousands of samples. In the context of longevity, NGS has been applied to assess whether ageing is accompanied by an accelerated accumulation of somatic DNA mutations that affects the primary structure of proteins, ultimately compromising organismal functions [38]. Ye et al. performed whole genome sequencing of two pairs of monozygotic twins aged 40 and 100 years old, by using two independent NGS platforms and validating potentially discordant single-base substitutions by Sanger, Roche 454, and Ion Torrent sequencing. Authors found that NGS can detect somatic single nucleotide substitutions and that getting centenarian is not accompanied by an increase in the number of detectable somatic mutations. Furthermore, the authors highlighted that the low background somatic variation reported within twin pairs is advantageous if discordant twins are considered for the identification of disease-related mutations.‬‬

Studies carried out so far were unable to discriminate between two basic assumptions, that is, whether the ability to reach the extreme limits of human life is due to the presence of polymorphisms in “longevity genes” that promotes the achievement of old age or to the absence of harmful variants [39]. The study of extreme phenotypes has proved particularly useful to clarify these clinical issues [40]. In the field of longevity, this approach should include centenarians and individuals severely affected by age-associated diseases. Recently, interesting results were reported using this method to study type 2 diabetes (T2D). 1349 Italians, including 562 T2D patients, 558 unrelated controls, and 229 centenarians, were genotyped for 31 SNPs mapping within or nearby genes involved in T2D. rs7903146 in TCF7L2 gene showed a progressive increase in the frequency of risk genotype (TT) from centenarians to diabetic patients who developed one or more complications and the strongest genotypic association was detected when diabetic patients were compared to centenarians (P = 9.066∗10−7). The use of centenarians in this kind of studies has proved to be useful to evaluate the biological relevance of genetic variants emerging from GWASs. Authors speculate that if a SNP is considered a statistically significant but “weak” risk factor for the disease and it is present at similar frequency in centenarians and in patients, its biological relevance can be assumed as negligible. On the contrary, if the frequency of a genetic risk variant is much higher in patients than in centenarians, it is likely that this SNP plays a consistent biological role in the pathogenesis of the disease under study [41]. It is also interesting to note that the T risk allele and the TT risk genotype were present in few centenarians, suggesting that they were not able to foster the T2D phenotype, likely because of being counteracted by healthy lifestyle.

In addition to centenarians, a widely used model to investigate longevity consists of long-lived families. Indeed, it was observed that siblings of centenarians have an increased relative risk of reaching 100 years, sustaining the existence of a heritable component of human longevity [42–44]. This heritable component has been estimated to account for about 25–32% of the observed variation in human population, with an increasing influence after 60 years of age [42, 45, 46]. To understand whether this heritable component results mostly from the genetics or from the familial environment, Schoenmaker et al. [47] proposed to consider spouses of long-lived subjects as an additional control group. They included in their analysis 100 families with at least two long-living siblings and they evaluated standardised mortality ratios, finding a survival benefit for all siblings of the long-living participants, for their parents, and for their offspring but not for their spouses. This result allowed authors to sustain that the families considered are genetically enriched for extreme survival and that it is unlikely that environmental factors play a major causative role in familial longevity. The environment effect on longevity was studied also by Montesanto et al. [48] on 202 long-lived families from Calabria. Authors compared the survival functions of nonagenarians' siblings to those of their spouses to estimate the genetic component of longevity, minimizing the effects of environmental factors. Authors confirmed that both parents and siblings of the nonagenarians had a significant survival benefit. They also reported for the first time a gender-effect restricted to males. Indeed, only male siblings showed a substantial survival advantage and the presence of a male nonagenarian in a family significantly decreased the mortality rate throughout lifetime for all the siblings, suggesting that genetic factors in males strongly affect the possibility of becoming long-lived. Family studies of exceptional longevity were performed also to identify rare genetic variants that cannot be discovered with population-based studies. One of the largest European projects aimed at identifying genes involved in healthy ageing, the Genetics of Healthy Ageing (GEHA) project, was focused on a sophisticated familial model of longevity, that is, nonagenarian sib pairs, that is, two or more siblings aged 90 years or older [49, 50]. During GEHA project, 2535 families comprising 5319 nonagenarian siblings were recruited from 15 regions in 11 European countries. In addition, younger persons aged 50–75 years were included as unrelated controls but coming from the same geographical area as the sib pairs. The comprehensive phenotype description and an estimation of the survival rate of a subset of GEHA subjects were performed on this exceptional cohort to identify survival predictors [51]. In particular, some predictors of longevity, including sociodemographic, physiological, clinical, and haematochemical parameters, were examined at baseline and 6 years after the recruitment in 1160 Italian GEHA 90+ siblings. It was observed that better specific cognitive and functional parameters (SMMSE, ADL scale, and hand grip strength), self-reported health, and clinical parameters (haemoglobin, creatinine, and total cholesterol) in 90+ sib-ships were also effective survival predictors. Cevenini et al. also suggest that this combination of the parameters identified in the GEHA model of healthy ageing is influenced by familiarity/genetics [51].

A genome-wide linkage analysis on 2118 European nonagenarian full sibships of the GEHA project was performed to identify chromosomal regions involved in longevity [52]. By using Illumina HumanLinkage12 Genotyping BeadChip, four regions (14q11.2, 17q12-q22, 19p13.3-p13.11, and 19q13.11-q13.32) were identified, together with three loci that were linked to longevity in a sex-specific manner (8p11.21-q13.1 (men), 15q12-q14 (women), and 19q13.33-q13.41 (women)). A GWAS performed in the same GEHA 90+ sibships and controls showed that only rs4420638 was significantly associated with longevity. As expected by results obtained in other genome-wide studies, this SNP tags the linkage disequilibrium block harboring the TOMM40, APOE, and APOC1 genes. The analysis of APOEε variants in GEHA nonagenarians siblings showed thatε4 allele frequency was significantly lower than that reported for the geographically matched younger controls (6.8% versus 12.7%). In agreement with this finding, ε4 allele carriers have about 50% lower chance to become nonagenarians than the non-ε4 carriers (OR = 0.48, 95%CI = 0.42–0.55).

[+] Открыть спойлер

Several theories on ageing process and longevity posed mitochondria in a central position. Mitochondria produce the cellular energy through oxidative phosphorylation (OXPHOS) and many metabolic pathways are located in these organelles as well as the pathway controlling apoptosis. The two main mechanisms that link mitochondria to ageing are the mutagenesis of mitochondrial DNA (mtDNA) and the production of reactive oxygen species (ROS). The relative contribution of these two mechanisms and their interplay in the ageing process are still matter of debate, but a detailed analysis of the history of these theories is out of the scope of this review and it is well described elsewhere [53]. However, the more recent hypothesis states that ROS generation is not per se a cause of ageing, but rather a consequence of the age-dependent accumulation of mtDNA damage. Indeed, it is well known that mtDNA mutations increase with age, and recent findings show that this increment is likely due to errors in replication machinery or to unrepaired damage, placing ROS mutagenic effect in the background. Two studies support this hypothesis: (i) a study by Kennedy et al. [54] showed that in mice the mtDNA damage during ageing is not characterized by an accumulation of transvertions (i.e., the type of mutations caused by ROS) but by a higher prevalence of transition; (ii) the study of Trifunovic et al. [55] showed that defects in the proofreading function of gamma polymerase (polγ) lead to a high accumulation of mtDNA mutations and to a consequent premature ageing of mice that carry these defects.

[+] Открыть спойлер

Recent GWASs on age-related diseases [56–59] have identified some nuclear loci implicated in mitochondrial bioenergetics (PPARγ, PGC-1α, and UCPs) providing further support to the hypothesis that mitochondria play a central role in the ageing process [60–62]. In humans, the processes influenced by mitochondrial activity and their effects on degenerative diseases and ageing appear to be modulated by mtDNA common variants as addressed by many studies [60, 63–73].

Recently, the association between recurrent or sporadic mtDNA mutations and longevity has been highlighted by the results of the GEHA project. In this project the control region of 3000 samples and the complete mtDNA of 1292 samples were sequenced including 650 ultranonagenarians (90+) and a comparable number of controls, enrolled in Denmark, Finland, Southern Italy, and Greece [74]. A haplogroup classification and a specific analysis for evaluating the burden of nonsynonymous mutations in different mtDNA regions were performed [75]. The results showed that the number of nonsynonymous mutations in mtDNA genes coding for subunits of OXPHOS Complexes I, III, and V is different between 90+ subjects and controls. In particular, the presence of mutations on complex I may be beneficial for longevity, while the cooccurrence of mutations on both complexes I and III or on both I and V might be detrimental to attain longevity. As haplogroup J is characterized by mutations in complex I genes, this result might explain previous contrasting findings emerging from association studies on J haplogroup and longevity [65, 67, 70, 76–78]. This result points out the need of complete sequencing of mtDNA in this type of genetic studies and the inadequacy of studies based on haplogroup classification. Intriguingly, the analysis of mtDNA sequences in 90+ and controls has also shown that many mtDNA mutations associated with a variety of mitochondrial and degenerative diseases are as frequent in 90+ as in younger controls (e.g., 4336T > C mutation in the tRNAGln in Alzheimer's disease), supporting the idea that the effect of mtDNA mutations is highly influenced by the individual-specific genetic background (the combination of nuclear and mitochondrial genome variants), as well as by stochastic events [68, 79, 80]. In conclusion, a major result of the GEHA study is that the interaction between mutations concomitantly occurring on different mtDNA genes can affect human longevity [74]. Moreover, such an effect of mtDNA variability on longevity seems to be mainly due to the cooccurrence of rare, private mutations, which are not detected by haplogroup analysis.

The complex relationship between mitochondrial genetics and longevity has been further puzzled when somatic mtDNA variability is considered. Indeed in one cell many mitochondrial genomes exist and the cooccurrence of mutated and wild type copies of mtDNAs is named heteroplasmy. Many studies [81–83] showed an accumulation of heteroplasmy during ageing in different tissues (such as muscle, brain, etc.). Recent findings demonstrated that even low-frequency heteroplasmic mutations can be inherited from the mother [84] suggesting a potential role of these variants as primer to potentiate the effect of somatic mutations that accumulate during ageing [85]. This component of mtDNA variability is difficult to study, as heteroplasmy pattern observed in adulthood is a mixture of both inherited and somatic (acquired) mtDNA mutations. Moreover, the proportion of mutated mtDNA can vary according to the tissues and cells considered. Only few studies were able to establish a link between heteroplasmy and healthy ageing and longevity [86, 87] and even less studies addressed the role that these accumulations may have in promoting longevity. A high incidence of the C150T transition in centenarians' leukocytes was observed and a remodeling event of mtDNA replication origin associated with this mutation was hypothesized. These studies also indicate that the level of heteroplasmy at position 150 is similar between relatives and correlates in parent-offspring pairs, thus suggesting a genetic influence. However previous technologies (such as DHPLC, pyrosequencing) have not allowed a high-resolution analysis of mtDNA variants occurring at a very low frequency. The advent of NGS technologies, with their capability for very high coverage, allows the analysis of mtDNA mutations at very low frequency with high accuracy [88]. This new technology applied to powerful models of longevity, such as centenarians and their offsprings, is expected to answer some of the open questions in this hot topic.

[+] Открыть спойлер

In humans most of the microorganisms reside in the intestinal tract and their role is so central that all these microbes are considered as an additional organ, characterized by its own genome [89]. The gut microbial community is predominantly bacterial and the most characterized part inhabits the distal colon where two bacterial phyla—the Firmicutes and the Bacteroidetes—constitute more than 90% of the total community [90]. The relationship between human GM and the host is highly plastic, with the potential to readily adapt to changes in diet, life style, and geography, as well as to the different host ages, defining a process which is fundamental to maintain host health and homeostasis [91]. This plasticity has been recently highlighted by David and colleagues [92] that reported the effects on GM composition of different diets, that is, one based on animal products and another one based on plant products. Authors observed that the short-term consumption of these two kinds of diet alters microbial community structure and bypasses the interindividual differences in the microbial gene expression.

The composition of the microbiota strongly impacts on the host health. Indeed, several studies report that the dysbiosis of the microbiome occurs in different chronic conditions, including obesity, inflammatory bowel diseases, and diabetes [93–96].

Regardless of whether it is a cause or a consequence of diseases, the GM can actively contribute to diseases consolidation. Indeed, several studies on disorders show that a pathologic phenotype can be transmitted from a diseased animal to a healthy recipient through the graft of the microbiota and this also applies to complex diseases where host genetics and environmental factors play a role [97, 98]. The first study that linked microbiota to human ageing dates back to 1908 when Metchnikoff postulated that ageing can be caused by gut microbiota dysbiosis [99].

The age-related changes in gut microbiota are very controversial and results from recent studies are not always concordant. In fact the study by Biagi et al. [100], performed on Italian subjects, showed that Bacteroidetes proportion remains unchanged in elderly, whereas in a study on Irish elderly [101] Bacteroidetes strikingly increase and overcome the Firmicutes. The influence of different cultural habits and lifestyle in the two populations considered is likely the major force underlying the observed differences [102], even if a “study effect” cannot be excluded [103]. This observation is obviously complicated by a high level of interindividual variability in the composition of gut microbiota. However, studies agree that old individuals are characterized by a lower GM diversity [100] and by an enrichment in “pathobionts,” that is, proinflammatory bacteria that usually are present at low concentration in healthy individuals [104, 105]. Interestingly, in centenarians this GM profile has been associated with inflammaging, a condition that is characterized by a high level of blood inflammatory markers. A shift in microbial composition towards an age-related pattern was observed in inflammatory disorders [106], supporting the proinflammatory nature of an aged-type microbiota. However, the causes and the effects of a direct association between microbiota modifications and immunosenescence and inflammaging are still unclear [107]. Recently, an alteration of GM functional profile was also observed in extreme ageing. The age-related trajectory of the human gut microbiome was shown to be characterized by loss of genes for short chain fatty acid production—well-known anti-inflammatory GM metabolites [108]—and an overall decrease in the saccharolytic potential, while proteolytic functions were more abundant in centenarians'GM than in the intestinal metagenome of younger adults. Treatments that include prebiotics/probiotics seem to produce beneficial effects on healthy ageing but an extensive review of these concepts is outside the purpose of this review and they are extensively described elsewhere [107].

[+] Открыть спойлер

Human physiology undergoes profound changes from birth to old age. In the elderly, these changes are mainly the result of adaptive strategies at the molecular and cellular levels to compensate the damage accumulation that occurs over time. A major contribution to these changes is played by the cell microenvironment. A growing body of evidence supports the idea that the systemic environment is the repository of danger signal products and of the whole garbage that the senescent cells and the impaired tissues produce. Several studies provide evidence of rejuvenation of aged cells by exposure to a young systemic environment, suggesting that it is the microenvironment to which the cells are exposed to that causes/maintains the old phenotype [109–112]. Therefore, the assumption that a given allele has the same biological effect(s) in the body (systemic body environment) of young, adult, old, and very old people is simplistic. Within this perspective, the remodeling theory was postulated. This theory poses that the same allele has different effects on the probability of survival according to age-related physiological conditions (Figure 1), by modifying gene expression and, as a consequence, the composition of cell microenvironment which in turn modifies again gene expression in an amplifying vicious circle, which eventually is responsible for the systemic age-related decline. Indeed, as described above, the individual gene-environment interaction changes with age and a significant contribution to the remodeling could be provided by the three genomes interactions.

Schematic representation of the remodeling theory. The genetics-environment interactions as a function of age are represented as the fitness between the screwdrivers (genotype) and screw head shape (cross or cut). In particular, the different gene-environment interaction is represented by different ratio between the screw head shape. According to the remodeling theory, the interaction between the same genotype and time-related physiological conditions could result in different fitness, as shown in the three plots (fitness versus age). In particular, the highest fitness values for each genotype are coloured (red, blue, and green).

[+] Открыть спойлер

More than 90% of the factors required for mitochondrial function are encoded by the nuclear genome. Coevolution of mtDNA and nDNA is a crucial process that preserves biological functionality and cell activities [113]. This is demonstrated by Kenyon and Moraes who mark the interaction between nDNA and mtDNA, focusing on species-specific compatibility between these genomes [114]. In particular, using xenomitochondrial cybrids they showed that only our closest relatives, that is, chimpanzee and gorilla, were able to restore oxidative phosphorylation when placed in a human nuclear background, whereas distant relatives with a mtDNA that is more different from an evolutionary point of view, that is, orangutan and lemur, were not. It is also relevant to note that the time that leads to incompatibility between nuclear and mitochondrial genomes could be shorter than the divergence of species. Indeed, alterations in this equilibrium could alter cell functionality, leading to an increased disease susceptibility or pathological processes [115]. mtDNA is fundamental for energy production in the cell, and both nuclear and mitochondrial genes are needed to assemble the mitochondrial translation machinery and to carry out major processes, such as OXPHOS.

Similar evidences come from studies on Drosophila showing that epistatic interactions can cause incompatibilities that decrease fitness [116]. In particular, in Drosophila, the cooccurrence of naturally occurring mutations in a mitochondrial tRNA and in a nuclear-encoded tRNA synthetase that show little effect on their own severely compromises development and reproduction. The effect of this interaction affects mitochondrial functionality, supporting the hypothesis that the variable penetrance of mitochondrial DNA mutation is likely affected by mitochondrial-nuclear interactions [116].

6.1. From the Nucleus to the Mitochondria and Back

Interactions between nDNA and mtDNA products are possible at many levels such as protein-protein interactions in the OXPHOS, protein-RNA interactions in the mitochondrial ribosome, or nuclear factors-mtDNA recognition sites interactions in transcription and replication processes [115, 117, 118]. The interaction between these two genomes is bidirectional, meaning that there are both a flow of information from the nucleus toward the mitochondria and a mitochondrial retrograde signaling pathway.

Regarding the first type of communication (from the nucleus to the mitochondria), the nDNA encodes for all potential factors that regulate mtDNA replication, transcription, and processing, including mtDNA polymerase (polγ). Nevertheless, nDNA encodes not only regulatory factors, but also structural proteins that constitute the respiratory multimeric protein complexes, as well as some noncoding RNAs that are imported subsequently into the mitochondria. Complex I contains 7 mtDNA gene products and at least 25 nDNA gene products, complex II contains no mtDNA gene products and 4 nDNA gene products, complex III is made of 1 mtDNA gene product and 10 nDNA gene products, complex IV contains 3 mtDNA gene products and 10 nDNA gene products, and complex V contains 2 mtDNA gene products and 11 nDNA gene products [119]. Regarding the nucleus-encoded RNAs, many import mechanisms exist but are still not fully understood [120].

Communication from the mitochondria to the nucleus involves metabolic signals (including ROS) but this field of research suffers from the lack of human studies. However, recent studies in C. elegans demonstrated that neuronal cells that experienced mitochondrial stress (i.e., electron transport chain (ETC) impairment) produce a signal that is transmitted from the mitochondria to the nucleus. Then, these cells produce other extracellular signals (called “mitokines”) that are able to induce a stress response (mitochondrial unfolded protein response) in the intestine, without altering the ETC functionality in intestinal cells. As it was observed that this mechanism extends lifespan, the authors speculate that a diffusible molecule released from one tissue might spread a sort of “longevity signal” to other tissues [121, 122].

The mechanisms that regulate the communication between these two genomes are not completely elucidated. To date, it is well known that the balance of the crosstalk between the nDNA and the mtDNA is essential for cellular homeostasis and events that perturb this delicate equilibrium increase the vulnerability of the cell and, thereby, the rate of ageing. Regarding the ageing process, a particular attention should be devoted to SNPs located in nDNA or in mtDNA that may affect the communication between these genomes. An interesting papers by Bertolin et al. [123] focuses on the role of TOMM machinery (a multiprotein complex responsible for importing most of mitochondrial proteins) in the mitochondrial clearance. Under normal conditions, damaged mitochondria are removed via autophagy but during ageing autophagy declines [124, 125], leading to accumulation of dysfunctional mitochondria. Bertolin and colleagues demonstrated that the degradation of the core structure of the TOMM complex is crucial in mitochondrial clearance and that mutations in PARK2, a cytosolic E3 ubiquitin-protein ligase recruited for proteasomal-mediated degradation of outer mitochondrial membrane, significantly affect the interaction with TOMM70A and TOMM40. These results let us hypothesize that also SNPs located in genes of the TOMM machinery could be involved in the effectiveness of autophagic mitochondrial clearance. From this point of view, rs2075650 in TOMM40 that is associated to longevity, as previously described, could affect the relative configuration of the partners of TOMM complex, resulting in a more efficient clearance of damaged mitochondria. In this context, further studies are needed to elucidate the interactions between mtDNA and nuclear gene variants assessing their association with longevity in human.

The study of epistatic interactions represents a challenge [126] that is gradually becoming more achievable with the availability of NGS techniques. Indeed, the significant drop in costs and time commitment required to obtain a complete mtDNA sequence caused a burst in the number of available samples in both private and public databases [127]. It is noteworthy that about 22% of the whole database of the complete human mtDNA sequences was deposited in the last 12 months. The nDNA and mtDNA interactions could represent a critical issue when considered in the context of age-related heteroplasmy accumulations. Indeed, locally heteroplasmic mutations that alter this complex interaction can spread with age and impair cellular and tissues homeostasis.

[+] Открыть спойлер

The three-way interaction between human genetics, environment, and microbiota fundamentally shaped the biological history of modern human populations and continues to affect healthy globally. The disruption of this interaction and stability by modifying one or more of these three components may be a trigger for the development of diseases.

A recent paper tried to determine to what extent the gut microbiota is determined by the host or by environmental factors, such as diet. This study demonstrated that the composition of gut microbiota among great ape species is phylogenetically conserved and pattern of relationship inferred from the analysis of the microbial communities was very similar to that inferred from host mitochondrial DNA, suggesting that host genome is a fundamental factor in determining microbial composition [128]. Ley and colleagues [129] suggested that both diet and phylogeny have driven the coevolution of mammalians and their gut microbiome. While, at large taxonomic scale, “diet” appears to be the major driving factor, at lower taxonomic scale, “phylogeny” well reflects microbiome composition. However, in certain circumstances, a highly specialized diet can override the phylogenetic inertia, resulting in an adaptive microbiome convergence of phylogenetically distant hosts that share a well-defined dietary specialization [130].

The role of human genetics in the assembly of the human intestinal microbiota is still controversial. Turnbaugh et al. [93] reported that monozygotic and dizygotic twins showed a comparable degree of similarity between their intestinal microbial communities. Since family members had a more similar intestinal microbiota profile than unrelated individuals, the authors concluded that the host genetics is secondary to environmental exposures in shaping the gut microbial ecology. However, another fingerprinting study of monozygotic and dizygotic twins showed a slightly reduced microbiota similarity profile in dizygotic twins [131].

A recent study in mice investigated how environmental stimuli and host genetic factors combine together to shape microbiota composition. In particular, this is the first study that tries to estimate the effects of maternal environment and host genetics. The results showed 18 host quantitative trait loci (QTL) in linkage with specific microbial taxa. In particular some of these loci affect species composition, others affect taxa, and others exert a pleiotropic effect. The authors suggest that the core measurable microbiota can be used in GWASs in humans [132].

Moreover, there is a clear evidence that host-microbe crosstalk involves the immune system, and in particular the gut-associated lymphoid tissue (GALT) likely developed to oversee the interaction between bacteria that live close to the intestinal mucosal surfaces [133]. In this process, enterocytes exert a very crucial role steering GALT toward tolerance or responsiveness, depending on the perceived degree of treats [134].

From an evolutionary perspective, the GALT-GM immunological crosstalk and the related tolerance of the immune system to the gut microbes have been a basal trait in mammalian evolution. Thus, the coevolutionary trajectories between mammals and their GM have been shaped by adaptive changes in the host genes that play a primary role in the crosstalk with the harbored microbial communities.

GWASs identified genes of both innate and adaptive immunity as relevant for inflammatory diseases, and interestingly several of these genes have been shown to have a role in shaping the gut microbial community. Genetic variants of several nuclear genes for components of immune system showed to have an impact on the composition of the gut microbiome. Mediterranean Fever (MEFV) gene encodes a protein called pyrin/marenostrin that controls inflammation by interacting with the cytoskeleton in white blood cells and that, when mutated, leads to an autoinflammatory disorder called “familial Mediterranean fever” [135]. Khachatryan et al. [136] demonstrated that mutations in MEFV gene are associated with a shift in the Bacteroidetes, Firmicutes, and Proteobacteria phyla and that patients with familial Mediterranean fever have a lower microbial diversity. MYD88 gene is involved in communications between sensors of microbial products during inflammatory responses and loss of MYD88 compromises the innate immune response to pathogens [137]. The microbiota from MYD88-deficient and wild-type mice was compared and it was found that three bacterial families (Lactobacillaceae, Rikenellaceae, and Porphyromonadaceae) differ in their relative abundance [138]. Studies on IgA locus were performed on both mice and humans. It was reported that mice deficient in IgA harbor an increase abundance of Candidatus Savagella [139]; furthermore, a decrease in proportion of IgA-coated bacteria in humans was associated with weight loss [140]. Other genes having roles in metabolism have been identified. APOA1 is the major component of high density lipoprotein in plasma and SNPs in APOA1 gene have been associated with the risk of cardiovascular diseases [141] and with T2D [142]. Zhang et al. observed that the microbiota of APOA1-deficient mice has a different community structure in comparison with that of wild-type mice.

However, despite this clear coevolution between gut microbiota and host genomes, external stimuli are likely to play a crucial role in determining interindividual variability [144]. Diet is one of the external stimulus able to influence microbial compositions, and its effect on the microbiota is already reviewed elsewhere [145]. It has been demonstrated that a change from low in fat and rich in polysaccharide diet to a western diet, high in saturated and unsaturated fats, alters the microbial profile [146] and a high fat diet changes drastically the ratio between Bacteroidetes and Firmicutes. Furthermore, a recent study explores the intestinal microbiota from European children (characterized by western diet) and from children born in an African rural village in Burkina Faso (characterized by a fiber rich diet). The results suggest that consumption of sugar, animal fat, and calorie-dense foods in industrialized countries is rapidly limiting the adaptive potential of the microbiota by reducing functionality itself [147]. However, little is known regarding the relationship between environment and nuclear genetics in shaping this biodiversity. Studies by Franceschi and by other research groups clearly show that the ecology of the gut microbiota changes with age [100, 101, 104–108]. However, it is yet unclear how the drivers of this change combine with inflammaging, diet/environment, and genetic background. In any case it can be predicted that the age-related changes in the GM can stress and amplify the different genetic makeup of the host. [143].

8. Conclusions: The Omic Challenge
This overview clearly shows that the knowledge of the genetics of human ageing relies on three pillars, that is, nuclear genetics, mitochondria genetics, and microbiome genetics. Until now this research field has suffered the fact that these three genetic domains have been studied separately, and it is urgent to set up investigations capable of analyzing these three genomics altogether. If these considerations are correct, the phenotypic characterization of the people/models used in genetic studies of ageing and longevity becomes critical, particularly regarding the lack of information of GM in most of the studies. The poor knowledge of GM genetics is critical because it is closely related to anthropological variables such as nutrition and diet. Similar considerations must be applied to the fact that mitochondrial genetics is not considered in GWASs, as the mitochondrial genome is closely related to human population evolution that is in turn molded by environmental adaptation to climate and diet. Finally, all the three genetic components of longevity change with age, and this is particularly evident in GM and mtDNA but it also applies to more subtle, but quantitatively more important, mutations in nDNA. Overall, the emerging scenario is that of a continuous and dynamic interaction between the different components of the genetics of human longevity that was unpredictable until recently and is currently largely unexplored.
However, despite this clear coevolution between gut microbiota and host genomes, external stimuli are likely to play a crucial role in determining interindividual variability [144]. Diet is one of the external stimulus able to influence microbial compositions, and its effect on the microbiota is already reviewed elsewhere [145]. It has been demonstrated that a change from low in fat and rich in polysaccharide diet to a western diet, high in saturated and unsaturated fats, alters the microbial profile [146] and a high fat diet changes drastically the ratio between Bacteroidetes and Firmicutes. Furthermore, a recent study explores the intestinal microbiota from European children (characterized by western diet) and from children born in an African rural village in Burkina Faso (characterized by a fiber rich diet). The results suggest that consumption of sugar, animal fat, and calorie-dense foods in industrialized countries is rapidly limiting the adaptive potential of the microbiota by reducing functionality itself [147]. However, little is known regarding the relationship between environment and nuclear genetics in shaping this biodiversity. Studies by Franceschi and by other research groups clearly show that the ecology of the gut microbiota changes with age [100, 101, 104–108]. However, it is yet unclear how the drivers of this change combine with inflammaging, diet/environment, and genetic background. In any case it can be predicted that the age-related changes in the GM can stress and amplify the different genetic makeup of the host.