Эффективность бета-блокаторов может быть частично объяснена вновь открывшимся микробным метаболитом кишечника
► Показать
consultqd.clevelandclinic.org/beta-blockers-efficacy-may-be-partly-explained-by-newly-discovered-gut-microbial-metabolite/?utm_medium=social&utm_source=twitter&utm_campaign=qd+tweets
Исследование, проведенное Кливлендской клиникой и опубликованное в Cell, выявило новый кишечный микробный метаболит, который действует через адренергические рецепторы и связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями и основными неблагоприятными сердечно-сосудистыми явлениями, включая инфаркт миокарда (ИМС), инсульт и смерть.
Полученные данные позволяют предположить, что некоторые преимущества бета-блокаторов могут быть связаны с предотвращением активности, связанной с вновь выявленным метаболитом, известным как фенилуксулглютамин (PAG).
Новый метаболит провоцирует сердечно-сосудистые заболевания
Исследователи во главе со Стэнли Хейзеном (Stanley Hazen), доктором медицины, доктором философии, обнаружили, что когда аминокислота фенилаланин - обнаруженная в продуктах животного и растительного происхождения, таких как мясо, фасоль и соя - расщепляется микробами в кишечнике, PAG является одним из побочных продуктов плазмы, которые в конечном итоге и приводят к таким результатам.
Этот вывод был сделан на основе исследовательского подхода, известного как нецелевая метаболомика, проводимая на плазме, в результате исследования, основанного на первоначальных открытиях, в когорте из 1162 пациентов, проходящих факультативную диагностическую кардиологическую оценку. Были выявлены молекулы-кандидаты, уровни которых предсказывали будущее развитие сердечно-сосудистых заболеваний. Затем, после структурной идентификации и после проведения более специфического анализа, была подтверждена связь между PAG и риском случайного заболевания сердца в независимой валидационной когорте из 4000 стабильных пациентов. Исследователи также установили, что уровень PAG в крови был повышен у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.
"Эти данные согласуются с исследованиями на животных и трансплантацией микробов, которые свидетельствуют о том, что этот метаболит кишечника, вырабатываемый микробами, может играть важную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний", - говорит доктор Хейзен, который является заведующим кафедрой сердечно-сосудистых и метаболических наук в Кливлендском научно-исследовательском институте клиники Лернера и руководителем отделения профилактической кардиологии и реабилитации в семейном институте сердца, сосудов и грудной клетки имени Миллера.
Двойной вклад в повышение риска
Исследователи обнаружили, что PAG способствует повышению риска сердечно-сосудистых заболеваний, по крайней мере, двумя способами.
После анализа целых клеток крови, богатой тромбоцитами плазмы и изолированных тромбоцитов из образцов пациента, чтобы понять, как ПАГ влияет на клеточные процессы, исследователи использовали мышиные модели повреждений артерий для изучения того, как проявляются эти клеточные изменения. Они обнаружили, что PAG повышает реакционную способность тромбоцитов и потенциал тромбообразования.
Они также обнаружили, что PAG взаимодействует с G-белковыми соединенными рецепторами (GPCRs), в том числе с тремя адренергическими рецепторами, присутствующими в тромбоцитах: альфа-2А, альфа-2В и бета-2. Затем они показали с генетическими и фармакологическими исследованиями, что воздействие PAG на GPCRs на тромбоцитах в целом - и эти три адренергических рецепторов в частности - приводит к каскаду клеточных событий, которые способствуют болезни.
"Частично причина, по которой мы были так заинтересованы в нашем открытии PAG, заключается в том, что она связывается с теми же рецепторами, что и бета-блокаторы, которые связаны с уменьшением риска смертности сердечно-сосудистых заболеваний и лечением различных сердечно-сосудистых заболеваний", объясняет доктор Хазен, который также руководит Кливлендским клиническим центром по микробиомам и здоровью человека.
Применение бета-блокаторов в мышиной модели повышенного PAG было показано, чтобы отменить неблагоприятные сердечно-сосудистые явления, вызванные PAG; дополнительные генетические исследования показали, что адренергические рецепторы были критически важны для продвижения неблагоприятных сердечно-сосудистых фенотипов, вызванных повышением PAG. Команда также обнаружила, что использование технологии генного редактирования на кишечных микробах может изменить генерацию PAG и значительно снизить тромботическую активность на моделях животных.
"Мы считаем, что наши результаты позволяют предположить, что некоторые преимущества бета-блокаторов могут быть связаны с предотвращением активности метаболита PAG, генерируемого микробами кишечника", - отмечает доктор Хазен. "Несмотря на широкое использование и изучение бета-блокаторов, насколько нам известно, этот механизм впервые был предложен в качестве объяснения некоторых из их преимуществ. PAG, по-видимому, служит аллостерическим модулятором адренергических рецепторов".
Отдельный эффект от ТМАО
Примечательно, что исследование показало, что воздействие PAG на сердечно-сосудистый риск не зависит от воздействия ТМАО (триметилламин N-оксид) и не является его дополнением. В 2011 году исследовательская группа доктора Хазена сделала фундаментальное открытие, что TMAO - метаболит, вырабатываемый при расщеплении микробами кишечника холина, питательного вещества, содержащегося в большом количестве в продуктах животного происхождения, таких как мясной и яичный желток, повышает активность тромбоцитов и увеличивает риск возникновения различных форм кардиометаболических заболеваний.
Недавно команда разработала потенциальный новый класс препаратов, которые могут снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний, нацеливаясь на путь микроорганизмов кишечника, которые вырабатывают ТМАО. На сегодняшний день это наиболее эффективная терапия для "медикаментозного" микробиома для изменения процессов заболевания и представляет собой новую терапевтическую стратегию для профилактики или лечения сердечно-сосудистых заболеваний - использование препарата, который, по сути, остается за пределами хозяина, нацеливаясь на бактериальный путь в кишечнике.
"Эти исследования доктора Хазена революционизируют наше представление о пище и заболеваниях", - говорит доктор медицины Лесли Чо (Leslie Cho), которая вместе с доктором Хазеном является руководителем отделения профилактической кардиологии и реабилитации в Кливлендской клинике. "Мы всегда знали, что мы есть то, что мы едим, но сейчас мы получаем новые доказательства". Мы только начинаем понимать большое влияние пищи и микробиома кишечника на наше здоровье. Это захватывающие времена в медицине".
Работа, о которой сообщалось в журнале Cell, была поддержана Национальным Институтом Сердца, Лёгких и Крови, а также Фондом Ледука.