Болезнь Паркинсона начинается кишечнике?
Растущее количество доказательств связывает нейродегенеративное заболевание с желудочно-кишечным трактом, открывая новые возможности для лечения
Самые ранние доказательства того, что кишки могут быть причастны к болезни Паркинсона, появились более 200 лет назад. В 1817 году английский хирург Джеймс Паркинсон сообщил, что у некоторых пациентов с состоянием, которое он назвал "трясущийся паралич", возник запор. В одном из шести описанных им случаев лечение желудочно-кишечных жалоб, по-видимому, облегчало проблемы, связанные с движением, которые были вызваны этим заболеванием.
С тех пор врачи отмечают, что запор является одним из наиболее распространенных симптомов болезни Паркинсона, который появляется примерно у половины пациентов с диагнозом этого заболевания и часто предшествует возникновению связанных с движением расстройств. Тем не менее, на протяжении многих десятилетий исследования заболевания сосредоточены на мозге. Ученые первоначально сосредоточились на потере нейронов, вырабатывающих дофамин, молекулу, участвующую во многих функциях, в том числе и в движении. В последнее время они также сосредоточились на агрегации альфа-синуклеина - белка, который у пациентов с болезнью Паркинсона приобретает аберрантные формы. Сдвиг произошел в 2003 году, когда Хайко Брак, нейроанатом из Университета Ульма в Германии, и его коллеги предложили, что Паркинсона на самом деле может происходить в кишечнике, а не в мозге.
Теория Браака была основана на наблюдении, что в посмертных образцах пациентов Паркинсона, тела Льюи, комки альфа-синуклеина, появились как в головном мозге, так и в желудочно-кишечной нервной системе, которая контролирует функционирование кишечника. В работе Браака и его коллег также высказано предположение, что патологические изменения у пациентов, как правило, развиваются в предсказуемых стадиях, которые начинаются в кишечнике и заканчиваются в головном мозге. В то время исследователи предполагали, что этот процесс был связан с "еще неопознанным патогеном", который проходит через блуждающий нерв - пучок волокон, соединяющий основные органы тела со стволом головного мозга, который соединяет спинной мозг с мозгом.
Идея о том, что самые ранние стадии болезни Паркинсона могут произойти в желудочно-кишечном тракте, набирает обороты. Растущий объем доказательств подтверждает эту гипотезу, но вопрос о том, как изменения в кишечнике приводят к нейродегенерации в мозге, остается активной областью исследования. Некоторые исследования предполагают, что агрегаты альфа-синуклеина перемещаются из кишечника в мозг через блуждающий нерв. Другие предполагают, что молекулы, такие как продукты бактериального распада, стимулируют активность по этому каналу, или что кишечник воздействует на мозг через другие механизмы, такие как воспаление. Однако вместе эти выводы добавляют к растущему мнению о том, что "даже если патология [Паркинсона] в значительной степени обусловлена аномалиями в мозге, это не означает, что процесс начинается в мозге", - говорит Михаэль Шлоссмахер, врач-ученый из Оттавского научно-исследовательского института больницы.
КИШЕЧНО-МОЗГОВОЙ ПУТЬ
Блуждающий нерв, пучок волокон, образующийся в стволе головного мозга и врожденных главных органов, в том числе кишечника, может быть основным путем, через который патологически запускается путь Паркинсона из желудочно-кишечного тракта в головной мозг. Недавние эпидемиологические исследования пациентов с ваготомией, у которых были разорваны блуждающие нервы, показывают, что они имеют более низкий риск развития болезни Паркинсона. Исследователи также продемонстрировали, что альфа-синуклеиновые волокна, вводимые в желудочно-кишечные тракты грызунов, могут проникать через блуждающий нерв в головной мозг.
Если альфа-синуклин все-таки попадает из кишечника в мозг, вопрос все равно возникает: Почему белок накапливается в кишечнике? Возможно, альфа-синуклин, вырабатываемый в желудочно-кишечной нервной системе, помогает бороться с патогенными микроорганизмами. В прошлом году профессор Джорджтаунского университета Майкл Заслофф и его коллеги сообщили, что белок появился в кишках здоровых детей после норовирусной инфекции, и что, по крайней мере, в лабораторной чаше, альфа-синуклин может притягивать и активировать иммунные клетки.
Сами микробы являются еще одним потенциальным триггером, способствующим накоплению альфа-синуклеина в кишечнике. Исследователи обнаружили, что у мышей бактериальные белки могут инициировать агрегацию альфа-синуклеина в кишечнике и мозге. Некоторые белки, производимые бактериями, могут образовывать небольшие, жесткие волокна, форма которых может привести к тому, что близлежащие белки будут неправильно формироваться и агрегироваться подобно прионам, ответственным за коровье бешенство, объясняет Роберт Фридланд, невролог из Университета Луисвилля, который был соавтором этого исследования.
Микробиом - совокупность микроорганизмов в человеческом организме - вызвал большой интерес у исследователей Паркинсона. В ряде докладов отмечается, что индивидуумы с этой болезнью содержат уникальный состав кишечных микробов, и ученые также обнаружили, что пересадка фекальных микробов из пациентов в грызунов, предрасположенных к развитию болезни Паркинсона, может ухудшить моторные симптомы болезни и увеличить агрегацию альфа-синуклеинов в мозге.
Однако Саркис Мазманиан, микробиолог из Caltech, считает, что эти микробы могут действовать через метаболиты, которые они вырабатывают, например, короткоцепочечные жирные кислоты. Эксперименты с мышами из его лаборатории показали, что эти молекулы, похоже, активируют микроглии, иммунные клетки мозга. Метаболиты, добавляет Мазманиан, могут посылать сигнал через блуждающий нерв или полностью обходить его по другому пути, например, через кровоток. Поскольку эпидемиологические исследования показывают, что удаление блуждающего нерва не полностью устраняет риск болезни Паркинсона, могут быть задействованы и другие пути в мозг. "В настоящее время мы проверяем [этот] вопрос", - говорит Мазманиан.
РОЛЬ ВОСПАЛЕНИЯ?
Еще одна идея заключается в том, что воспаление кишечника, возможно, от микробов кишечника, может привести к болезни Паркинсона. Последние данные, подтверждающие эту идею, появились в результате крупного эпидемиологического исследования, в котором Инга Питер, генетический эпидемиолог из Медицинской школы Icahn на горе Синай, и ее коллеги просканировали две большие медицинские базы данных США, чтобы исследовать совпадение воспалительных заболеваний кишечника с болезнью Паркинсона.
Их анализ сравнил 144 018 человек с болезнью Крона или язвенным колитом и 720 090 здоровых людей. Он показал, что распространенность болезни Паркинсона была на 28 процентов выше у лиц с воспалительными заболеваниями кишечника, чем у тех, кто в контрольной группе, что подтверждает предыдущие выводы тех же исследователей о том, что эти два расстройства имеют общие генетические связи. Кроме того, исследовательская группа обнаружила, что у людей, которые получали лекарства, используемые для снижения фактора некроза воспаления и опухоли (TNF) ингибиторов - частота нейродегенеративных заболеваний снизилась на 78 процентов.
Это исследование далее подтверждает теорию о том, что воспаление кишечника может привести к патогенезу Паркинсона, говорит Мадлен Хаузер, аспирант лаборатории нейробиолога Малу Танси в Университете Эмори. Находка анти-ТНФ, в частности, добавляет она, предполагает, что "перекрытие между двумя заболеваниями может быть в первую очередь опосредовано воспалением".
Воспаление кишечника может вызвать болезнь Паркинсона несколькими способами, объясняет Хаузер. Одна из возможностей заключается в том, что хронически воспаленный кишечник может повысить уровень альфа-синуклеина локально - как показало расследование Заслоффа у детей - иначе это может привести к воспалению всего организма, что само по себе может увеличить проницаемость кишечника и гематоэнцефалические барьеры. Или же это может увеличить циркулирующие цитокины, молекулы, которые могут способствовать воспалению. Танси добавляет, что изменения в микробиоме могут также влиять на воспаление кишечника.
"Вероятно, существует несколько путей, ведущих от кишечника к мозгу", - говорит Питер, объясняя это тем, что еще слишком рано исключать какие-либо гипотезы. Пока что ее команда сосредоточена на определении того, связано ли защитное действие анти-ТНФ соединений с понижением воспаления во всем организме, которое может быть вызвано другими заболеваниями, или же они приносят пользу только людям с расстройствами кишечника. Питер планирует исследовать распространенность Паркинсона у других пациентов, которые принимают эти препараты, например, у пациентов с псориазом или ревматоидным артритом.
Потому что не все пациенты с болезнью Паркинсона будут иметь воспалительные расстройства кишечника, результаты исследований о кооперации этих двух состояний не могут быть обобщены для всех пациентов с нейродегенеративным заболеванием, говорит Мазманиан. Тем не менее, эти исследования и многие другие, которые появились в последние годы, подтверждают идею о том, что кишечник участвует в болезни Паркинсона является правильным, добавляет он. "Если это действительно так, то это позволяет нам теперь разрабатывать вмешательства, нацеленные на кишечник, а не на мозг".
Некоторые исследователи уже начали тестировать такие вмешательства. В 2015 году Заслофф и его коллеги основали компанию Enterin, которая в настоящее время тестирует соединение, замедляющее агрегацию альфа-синуклеинов в кишечнике. Хотя лечение направлено на снижение немоторных симптомов болезни Паркинсона, таких как запор, исследователи надеются, что, нацелившись на ранние патологии кишечника, они смогут восстановить - или предотвратить - воздействие болезни на центральную нервную систему.
Хотя многие данные подтверждают происхождение болезни Паркинсона, вопрос о том, как рано происходят желудочно-кишечные изменения, остается открытым, говорит Танси. Кроме того, другие ученые предположили, что все еще возможно, что болезнь начинается в других частях тела. На самом деле, Брэйк и его коллеги также нашли тела Льюи в обонятельной луковице, что заставило их предложить нос в качестве еще одного потенциального места инициации. "Я думаю, что, вероятно, есть несколько мест происхождения болезни Паркинсона", - говорит Вивиан Лабри, нейробиолог из научно-исследовательского института Ван Анделя в Мичигане. "Для одних это может быть кишечник, для других - обонятельная система, или просто что-то, что происходит в мозге".