Joker писал(а): ↑14 мар 2020, 11:48
когда функция бета-клеток ухудшается и общая инсулинсекреторная способность падает, развивается гипергликемия, поскольку резистентность к инсулину теперь сопровождается относительным или абсолютным дефицитом инсулина
Новое поколение неинсулиновых антидиабетических препаратов
По оценкам экспертов, в семи странах с наиболее развитым фармацевтическим рынком (США, Япония, Франция, Германия, Италия, Испания и Великобритания) сахарным диабетом страдают около 38 млн. человек, а к 2012 г. их может стать 50 млн. При таком огромном количестве пациентов многие задачи в лечении диабета остаются нерешенными: по-прежнему не хватает комбинированных препаратов, эффективных оральных средств и препаратов, облегчающих соблюдение режима лечения. Впрочем, в наши дни эти задачи уже не выглядят неразрешимыми. Очень скоро на рынке должны появиться новые классы антидиабетических препаратов, способные принципиально изменить подход к лечению диабета. Несмотря на наличие таких проверенных лекарственных средств, как инсулин, метформин и препараты сульфонилмочевины, а также сравнительно новых препаратов: тиазолидинедионов (ТЗД), ингибиторов α-глюкозидазы и прандиальных регуляторов глюкозы (ПРГ), — в лечении диабета остается еще много проблем. Решить эти проблемы помогут препараты нового поколения: агонисты глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1), ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа (DPP-IV) и двойные агонисты рецепторов, активируемых пероксисомальным пролифератором (РАПП).
Недостатки современных антидиабетических средств
Самая важная задача на сегодня — разработка препаратов, способных обеспечивать длительный антигипергликемический эффект и воздействовать не столько на симптомы, сколько на глубинные причины заболевания. Основной недостаток современных неинсулиновых антидиабетических препаратов — невозможность полностью контролировать уровень гликированного гемоглобина HbA1c. Большинство применяемых сегодня препаратов, за исключением инсулина, способны снижать уровень HbA1c всего на 1%. Этого часто недостаточно для пациентов, которые давно больны диабетом и у которых уровень HbA1c значительно превышает рекомендуемые нормы.
Кроме того, даже если удается добиться хорошего гликемического контроля, далеко не каждое лекарственное средство способно обеспечить долговременный эффект. Это объясняется тем, что современные антидиабетические средства либо повышают чувствительность определенных тканей к действию инсулина, либо стимулируют выработку инсулина поджелудочной железой.
Истинная же причина заболевания — снижение функции β-клеток поджелудочной железы — остается без внимания. Препарат, способный воздействовать на эти клетки, будет обладать огромным рыночным потенциалом.
Еще одна важная проблема — обеспечение безопасности и благоприятного профиля побочного действия препарата. В последнее время требования к безопасности препаратов возросли, особенно после случаев отзыва с рынка уже одобренных лекарственных средств, например, ТЗД Rezulin (на основании сообщений о тяжелых поражениях печени).
Следующая проблема, которую часто недооценивают, но которая все же существует, — это соблюдение режима лечения пациентом. Считается, что если препарат достаточно эффективен и безопасен, пациенту не составит труда соблюдать назначения врача. Однако не всегда это так. Необходимость постоянных проверок уровня глюкозы и различного рода анализов после введения лекарственного средства — это цена, которую врачи и пациенты согласны платить за хороший гликемический эффект. Однако если бы появилось средство, не требующее постоянных тестов, пациенты вряд ли были бы разочарованы.
Агонисты GLP-1
Традиционно пероральные антидиабетические средства производятся на основе метформина или сульфонилмочевины. До 1995 г. препараты сульфонилмочевины были единственной альтернативой инсулину в лечении сахарного диабета II типа. Настоящий прорыв в терапии сахарного диабета произошел после появления в 1995 г. препарата Glucophage (метформин), за которым последовали Repaglinide в 1997 г., Avandia и Actos (агонисты РАПП из класса ТЗД) в 1999 г.
► Показать
Один из наиболее многообещающих классов препаратов, находящихся в разработке, — агонисты GLP-1 — гормона, вырабатываемого в кишечнике во время еды. Он стимулирует выработку инсулина организмом в ответ на повышение содержания глюкозы, тормозит выделение глюкагона после еды и замедляет всасывание питательных веществ в кровь. Исследования на животных показали, что применение агонистов GLP-1 способствует сохранению и формированию новых β-клеток. Этот класс препаратов, возможно, позволит решить две важнейшие задачи: достижение пролонгированного эффекта и воздействие на глубинную причину заболевания. Уже есть данные, свидетельствующие о перспективности нового класса, однако их еще предстоит проверить в специфических клинических испытаниях. Важно подчеркнуть, что препараты данного класса не потребуют постоянных проверок уровня глюкозы, так как риск гипогликемии минимален.
Поскольку агонисты GLP-1 — это инъекционные препараты, их неизбежно будут сравнивать с инсулином, а также, скорее всего, их применение будет откладываться на более поздние стадии лечения. Инсулин является наиболее мощным средством снижения уровня HbA1c, поэтому агонистам GLP-1 будет нелегко продемонстрировать сравнимую эффективность. В сегодняшней ситуации идеальными кандидатами на применение агонистов GLP-1 станут пациенты, которым не помогают пероральные антидиабетические средства и которые опасаются переходить на инсулиновую терапию из-за боязни гипогликемии, увеличения массы тела или из-за необходимости постоянного отслеживания уровня глюкозы. Это означает, что агонисты GLP-1 должны будут проявить способность воздействовать на причины заболевания на более поздних стадиях, что пока представляется сомнительным.
Тем не менее, на рынке уже появился первый агонист GLP-1 Exenatide — синтетическая форма экзендина-4, первоначально выделенного из слюны ядовитой южно-американской ящерицы. Exenatide был создан компанией Amylin, однако в сентябре 2002 г. к разработке и коммерциализации препарата подключилась Eli Lilly. Еще раньше, в мае 2000 г., Amylin подписала контракт с Alkermes на разработку и производство инъекционного экзенатида пролонгированного действия (Exenatide LAR), который должен выйти на рынок на два года позже обычного экзенатида, однако, по прогнозам экспертов, может принести большую прибыль. По оценкам специалистов, объем продаж препарата Exenatide должен достичь максимума в 97 млн. долл. в 2007 г., когда предположительно на рынке появится Exenatide LAR. Объемы продаж последнего к 2012 г. могут достичь 1,5 млрд. долл.
Liraglutide, препарат пролонгированного действия, производное GLP-1, тоже может выйти на рынок в 2007 г. Это средство, разработанное компанией Novo Nordisk, обладает всеми достоинствами оригинального GLP-1 и при этом имеет очень простой режим применения — один раз в день инъекционно. Впрочем, аналитики не обещают этому препарату такого же успеха, как Exenatide LAR: объем продаж Liraglutide может достичь всего 200 млн. долл. в 2012 г.
Ингибиторы DPP-IV
Еще один класс антидиабетических препаратов, который вскоре должен появиться на рынке, — это ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа. Эти средства воздействуют на тот же биохимический процесс, что и агонисты GLP-1, но другим способом: они не пополняют естественный запас GLP-1, а ингибируют фермент, ответственный за его расщепление. В этом есть как положительные, так и отрицательные стороны.
Основное достоинство ингибиторов DPP-IV — способ введения препарата. Эти препараты будут выпускаться в форме таблеток или капсул, в то время как агонисты GLP-1 необходимо вводить с помощью инъекций. Поэтому ингибиторы DPP-IV более привлекательны для врачей и пациентов, а кроме того, их не будут сравнивать с препаратами инсулина. Скорее, им придется демонстрировать превосходство над другими пероральными средствами, например, из класса ТЗД. Несмотря на то, что эти два класса препаратов принципиально отличаются по способу действия, их стоимость будет примерно одинаковой, что делает их сравнимыми.
Ингибиторы DPP-IV немного отстают от агонистов GLP-1 в процессе разработки, однако это может обернуться выгодой для первых. Появление агонистов GLP-1 на рынке подготовит врачей к позитивному восприятию миметиков инкретина. Ингибиторы DPP-IV уже не будут восприниматься как абсолютно новый класс, а скорее как новый подход к уже известной концепции.
Основной недостаток ингибиторов DPP-IV — низкая избирательность действия, которая заставляет специалистов сомневаться в безопасности этих препаратов. Однако первые соединения из этого класса уже проходят III фазу клинических испытаний, а сообщений о серьезных побочных явлениях пока нет.
Лидер гонки — препарат LAF-237 компании Novartis — должен выйти на рынок в 2007 г. По прогнозам экспертов, объемы продаж этого препарата не должны отставать от Exenatide LAR и к 2012 г. могут достичь 1,9 млрд. долл. Другой препарат из класса ингибиторов DPP-IV, MK-431 компании Merck, несколько отстает от LAF-237, но в 2009 г. он должен быть выпущен на рынок, а объемы его продаж могут превысить 1 млрд. долл. в 2012 г.
Агонисты РАПП
Семейство ядерных рецепторов, активируемых пероксисомальным пролифератором (РАПП), особенно тщательно изучалось специалистами в области лечения диабета. В результате исследований появился на свет терапевтический класс тиазолидинедионов (ТЗД). ТЗД первого поколения представляли собой агонисты РАПП-γ и снижали невосприимчивость к инсулину. К сожалению, одно из существенных побочных действий этих препаратов — увеличение массы тела, которое, в свою очередь, и так является сопутствующим заболеванием при диабете II типа.
Позже появились препараты, активирующие РАПП-α. Препараты этого класса способны снижать уровень триглицеридов в крови и повышать восприимчивость к инсулину.
Следующим шагом стало создание агонистов РАПП двойного действия: они влияют на РАПП-α и РАПП-γ одновременно и, предположительно, обладают достоинствами обоих предшественников. Однако первоначальный энтузиазм ученых несколько поутих после того, как целый ряд препаратов этого класса был отозван с рынка из-за сомнений в их безопасности. FDA потребовало предоставлять дополнительные данные о безопасности для регистрации таких препаратов. Совсем недавно компания Takeda приостановила клинические испытания TAK-559 из-за обнаруженных нарушений в выработке ферментов печени у некоторых испытуемых. Кроме того, несколько препаратов были отозваны с последних этапов испытаний, так как оказалось, что их применение приводит к развитию опухолей у лабораторных животных. После этого FDA потребовало проводить исследования препаратов этого класса на животных как минимум в течение двух лет перед тем, как перейти к испытаниям на людях. Это означает, что выпуск препаратов, которые сейчас находятся в разработке, откладывается на полтора-два года. Недавно компания AstraZeneca перенесла дату выпуска агониста РАПП двойного действия Galida с 2006 на 2007 г., а Ligand объявила, что процесс разработки препарата Naveglitazar затянется еще на два года.
Но это еще не все проблемы. В последнее время врачи все меньше доверяют агонистам РАПП и ставят под сомнение их преимущества. В частности, некоторые специалисты полагают, что, хотя агонисты РАПП-α и снижают уровень триглицеридов, того же результата можно достичь, объединив агонист РАПП-γ с каким-либо статином. Если пациент принимает препарат из группы статинов, применение агонистов РАПП-α не дает дополнительного эффекта. Данных об эффективности агонистов РАПП-α в профилактике заболеваний сердечно-сосудистой системы почти нет, а ведь именно профилактика заболеваний ССС является основной причиной необходимости снижения уровня триглицеридов. Кроме того, результаты исследований по применению тиазолидинедионов указывают на то, что позитивное влияние агонистов РАПП на сердечно-сосудистую систему объясняется скорее противовоспалительным действием γ-агонистов, чем снижением уровня липидов в результате активации РАПП-α.
Несмотря на то, что фармацевтический рынок готовит агонистам РАПП двойного действия довольно прохладный прием, несколько кандидатов уже ожидают своего выхода. Первым скорее всего станет Muraglitazar, разработанный компанией Bristol-Myers Squibb. Заявка на регистрацию препарата была подана в декабре 2004 г., выпуск планируется на 2008 г., однако эксперты сомневаются, что объем продаж препарата когда-либо превысит 0,4 млрд. долл.
Могу говорить только о наблюдениях над собой (самым любимым диабетиком в мире). 
Так вот, я принимал диабетон и не принимал его, сейчас опять принимаю. Рассказываю подробно (цифры условны) : 
Через три часа перед завтраком измеряю глюкозу, сахар = 8 ммоль !!! И так несколько раз, пока тест-полоски не кончились)))) Не знаю пока, когда опять подопытным кроликом поработаю. 
СУПЕРЦЕНА
Статистика
Новые пользователи
Активные участники